深海青霉菌来源新颖混元萜的发现及其促血管生成活性研究取得新进展

近日，中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态实验室马俊英研究员团队联合山东大学鞠建华教授团队在海洋真菌来源活性次级代谢产物研究领域取得新进展。相关研究成果“Dfpenicimeroterpenoid A, Meroterpenoids with 6/6/6/4/5 polycyclic Skeletons from the Marine-Derived Fungus penicillium sp. DF71”以封面论文形式发表于国际学术期刊《有机化学通讯》（Organic Letters）。

真菌是活性天然产物的重要来源，能够产生结构丰富、类型多样的次级代谢产物。其中，聚酮-萜类杂合来源的混元萜因融合了聚酮和萜类两类生物合成途径的特征，形成了高度多样化的复杂骨架，并展现出广泛的生物活性。根据结构特征及生物合成来源，真菌混元萜可分为多种类型，代表性类别包括andrastin类、austalide类、austin类、berkeley类、breviane类、chrodrimanin类、arisugacin类以及dhilirolide类等。尤其值得关注的是，andrastin类和austalide类混元萜，因具骨架结构新奇、生物活性广泛，一直受到国际天然产物研究领域的高度关注。海洋真菌长期生存于高盐、无光照、低温、低氧及营养匮乏等极端环境中，在长期适应过程中形成了独特的代谢调控机制，合成多样化的次级代谢产物成为其重要的生态适应策略。因此，海洋来源真菌被视为海洋药物及其药物先导化合物发掘的重要战略资源。

马俊英研究员团队和鞠建华研教授团队长期致力于海洋微生物来源的活性次级代谢产物的发现及其生物合成研究。本研究中，团队针对一株大亚湾来源真菌Penicillium sp. DF71开展了系统的次级代谢产物挖掘研究。通过发酵培养基优化和多种色谱分离技术，从Penicillium sp. DF71的发酵产物中获得12个化合物。研究人员结合核磁共振波谱、电子圆二色光谱（ECD）及单晶X射线衍射等技术，确定了化合物的平面结构及立体构型。其中，化合物1 （Dfpenicimeroterpenoid A）具有罕见的6/6/6/4/5五环稠合骨架，属于新骨架化合物；化合物2–5为具有6/6/6/5四环骨架的andrastin类新杂萜化合物。此外，研究团队还基于同系物的结构特征与生物合成逻辑，推导了化合物1的生源合成途径，为深入理解该类复杂天然产物的形成机制提供了新线索。

基于斑马鱼模型的体内活性评价显示，新化合物Dfpenicimeroterpenoid B (2)在20 mmol/L浓度下能够显著促进血管生成。该发现为进一步开发具有促血管生成作用的活性分子，并探索其在心血管疾病及慢性难愈合创面修复领域的应用价值提供了新的研究基础。

中国科学院南海海洋研究所为第一单位，中国科学院南海海洋研究所博士后林立武博士为论文第一作者，山东大学药学院鞠建华教授与中国科学院南海海洋研究所马俊英研究员为文章的共同通讯作者，齐鲁工业大学（山东省科学院）生物研究所山东省人类疾病斑马鱼模型与药物筛选工程技术研究中心李培海副研究员和硕士研究生刘长宇为文章的共同作者。本研究得到了国家重点研发项目 (2023YFA0914200)、NSFC-山东联合基金重点项目(U23A20107)、NSFC重点项目( 32300070)、广东省基础研究和应用基础研究基金粤莞联合基金重点项目(2023B1515120053)和中国科学院南海新星计划项目(NHXX2019SW0101)的联合资助。