基因敲除策略下粉蝶霉素类海洋药源分子挖掘获新进展

发布时间：2026-08-17来源：中国科学院南海海洋研究所

近日，中国科学院南海海洋研究所热带海洋生物资源与生态实验室、广东省海洋药物重点实验室刘永宏、周雪峰研究员团队，在海洋微生物来源粉蝶霉素类药源分子挖掘研究方面取得新进展。研究团队通过大片段基因敲除策略，显著提高了海洋微生物中粉蝶霉素类药源分子的发酵产量，拓展了其化学结构多样性，并系统评价了相关药源分子的活性、构效关系及作用机制。相关成果以“Modification Gene Knockout Diversifies Piericidins from the Marine-Derived Streptomyces psammoticus SCSIO NS126”为题，发表在美国化学会主办的国际著名学术期刊《Journal of Agricultural and Food Chemistry》（1区Top）上。

海洋微生物在独特的生态环境下能产生结构新颖、活性多样的代谢产物，是创新药物与农用化学品研发的重要源泉。粉蝶霉素（Piericidins）是一类主要由链霉菌产生、具有多烯侧链和α-吡啶酮核心结构的天然产物，具有良好的药用活性。团队前期从海洋链霉菌中筛选发现了一系列具有抗菌、抗肿瘤和抗肾病的粉蝶霉素类药物先导化合物（J Med Chem 2019, 62, 7058；J Med Chem 2021, 64, 9943；Acta Pharm Sin B 2024, 14, 3232），其中多个专利获得了成果转让。

为了进一步挖掘粉蝶霉素类药源分子，团队对海洋药源菌株——链霉菌Streptomyces psammoticus SCSIO NS126进行了全基因组测序，锁定了粉蝶霉素生物合成基因簇，并利用同源重组技术，对基因簇内的后修饰基因实施了分段大片段敲除，从而阻断了与主产物竞争底物的代谢支路，使代谢流更多地汇聚于粉蝶霉素的合成与积累。利用该策略，团队最终成功构建了11株突变株，粉蝶霉素总产率较野生型最高提升了7.1倍，且部分在野生型中无法检测到的微量成分也在突变株中得以大量积累。其中，通过对高产突变株（Δpie56−65）进行大规模发酵，研究人员共分离鉴定出21个粉蝶霉素类化合物，包括4个新化合物，分别为1个新苷元、2个新糖苷和1个新型类似物。

活性评价与机制研究表明，所得化合物具有广谱的抗细菌和抗真菌活性（如化合物4和5分别对金黄色葡萄球菌和茄链格孢菌表现出强效抑制），其活性与选择性主要受甲基化、羟基化及糖基化等结构因素影响。该类化合物主要通过破坏病原微生物的细胞膜完整性及外部结构来抑制其生长；同时，活体实验证实化合物19在番茄感染模型中具有显著的剂量依赖性抑菌效果，充分展现了粉蝶霉素类药源分子作为新型绿色农用抗生素候选分子的巨大应用潜力。

图1 基因组挖掘下的粉蝶霉素类海洋药源分子发现

综上，本研究利用基因敲除策略有效丰富了海洋来源粉蝶霉素类药源分子的结构多样性并大幅提升了产量，不仅为开发新型农业抗生素提供了先导分子，也为粉蝶霉素类药源分子的工程菌株构建和规模化生产提供了重要依据。

中国科学院南海海洋研究所博士研究生梁嘉琦和助理研究员蔡健为论文共同第一作者，研究员周雪峰和南方医科大学教授唐斓为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金区域联合重点项目、国家重点研发计划、广东省基础与应用基础研究基金、中国博士后科学基金的联合资助。

论文信息

Jiaqi Liang^#, Jian Cai^#, Mengqin Yu, Rongxiang Qiu, Yuecheng Fang, Yonghong Liu, Lan Tang*, Xuefeng Zhou*, Modification Gene Knockout Diversifies Piericidins from the Marine-Derived Streptomyces psammoticus SCSIO NS126. Journal of Agricultural and Food Chemistry, 2026

文章链接

https://doi.org/10.1d021/acs.jafc.6c08189.

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