Ionis用p=0.0005把ALS的“绝症剧本”撕了

9月22日，Ionis Pharmaceuticals和它在大洋彼岸的搭档大冢制药，扔出了一颗把神经病学界震了三震的消息：他们联合开发的在研RNA靶向药物ulefnersen，在治疗FUS基因突变型肌萎缩侧索硬化症（FUS-ALS）的III期FUSION试验中，以p=0.0005的统计学显著性，达到了主要终点。

说人话就是—这是人类历史上第一次，有一种药在严格对照的临床试验里，实实在在地摁住了FUS-ALS的恶化，而且摁得相当结实。

老习惯，咱先搞清楚这个病是啥，行业有新人，大佬们体谅下！

ALS有个更通俗的名字叫渐冻症，患者的大脑和脊髓里的运动神经元会逐渐死掉，先是手脚不听使唤，然后是说话、吞咽，最后连呼吸都得靠机器。冰桶挑战那阵子全世界都在关注这个病，但关注归关注，能用的药屈指可数，而且效果嘛……用业内的话说叫“安慰剂之上、希望之下”。

FUS-ALS是ALS里尤其凶险的一个亚型。FUS基因一突变，发病年龄往往更年轻，进展速度更快。FUS基因一突变，编码的蛋白质会跑到不该去的细胞区域捣乱，导致运动神经元加速死亡。过去，医生面对这种患者，能做的只有对症支持，而这本质上意味着看着患者一天天滑下去。

Ionis和它的合作伙伴偏不信这个邪。他们的思路极其“简单粗暴”，你不是基因突变导致蛋白作乱吗？那我就用反义寡核苷酸（ASO）技术，直接找到FUS基因的RNA“中间产物”，把它降解掉，从源头上让那个捣乱的蛋白少生产。ulefnersen就是这个逻辑的产物——它是一段经过精心设计的短链核酸，专门识别并结合FUS mRNA，引导细胞内的酶把这段“坏消息”切碎。

数据里的“含金量”到底有多高

FUSION试验的受试者人数不多，主要分析人群只有73例患者。对于FUS-ALS这种超罕见病来说，能凑出73个人做随机对照试验，本身就已经是奇迹了。

结果出来之后，评价指标的设计很有意思。它用的不是一个单一的评分表，而是一个复合型的联合秩分析，同时考察三件事：患者活到需要永久呼吸机的时间、需要抢救性治疗的时间、以及ALSFRS-R评分（衡量ALS患者日常功能的量表）从基线到第505天的变化。三项一起看，联合统计，p值0.0005。

简单来说，这个药不仅让患者的身体功能下降得更慢了，还让患者活得更久了，两件事同时发生，同时达到统计学显著。

而且安全性方面，大部分不良事件是轻到中度的。对于一个需要长期使用的ASO药物来说，这一点至关重要。

这件事真正的“行业地震”在哪里

第一个层面，对FUS-ALS患者群体而言，这可能是第一款真正意义上“对因治疗”的药物。在此之前，所有ALS药物都是“治标”，延缓症状、改善生活质量，但没法阻止疾病进展。ulefnersen是第一个在随机对照试验中证明能靶向FUS-ALS根本遗传病因并改变疾病进程的药物。

第二个层面，对ASO技术路线而言，这是一次“从幕后到台前”的爆发。ASO药物这几年在脊髓性肌萎缩症（SMA）和杜氏肌营养不良等领域陆续交出了成绩单，但在ALS这种神经元退行性疾病上一直缺少大规模的临床验证。FUSION试验的阳性结果，等于给整个ASO领域打了一针强心剂。

第三个层面，对更大范围的ALS治疗探索而言，FUS-ALS的成功为其他遗传亚型提供了路线图。如果针对FUS基因的ASO能成，那针对SOD1、C9orf72等其他ALS致病基因的ASO理论上也走得通。

笔者恶习，还要泼盆冷水

FUS-ALS非常罕见，全球患者可能只有几千人。罕见病药物的商业模式历来是个难题。

73例患者的主要分析人群虽然足以支撑III期试验的统计效力，但对于一个需要说服全球监管机构的疗法来说，样本量确实偏小。FDA在审批时可能会要求更大规模的验证性数据。Ionis和大冢接下来要和FDA以及全球监管机构讨论加速审批路径，这个对话的走向将决定药物能否尽快到达患者手中。

还有一个不能忽视的问题 — 价格。ASO药物的生产成本高、给药方式通常需要鞘内注射（直接打进脊髓液），这些因素叠加起来，注定不会便宜。

但话说回来，对于一个目前无药可治、确诊后通常在几年内致命的疾病来说，“贵”和“没有”之间，大多数患者和家属会选择前者。何况随着技术成熟和竞争加剧，价格曲线总会慢慢往下走。

写在最后

Ionis和大冢用一组p=0.0005的数据，给FUS-ALS患者递上了一张写着“有可能”的纸条。对于渐冻症这个长期被“绝望”二字笼罩的领域来说，这三个字的分量，可能比任何财报数字都重！