820万合成分子、100%化学有效：CoCoGraph用534K级参数把分子生成推向真实化学分布

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发现与开发新分子效能是现代化学的重要研究事业之一。从新药的开发到更可持续材料的创造，一切都依赖于寻找具有有用性质的新原子组合。分子生成之所以难，不只是因为「要新」，而是因为化学空间太大、规则太硬。

2026 年 5 月 4 日，Universitat Rovira i Virgili（URV）的团队提出了 CoCoGraph——一个协作式、受约束的离散图扩散模型，目标不是只「生成像分子」的图，而是生成保证化学有效、同时又尽可能接近真实分布的分子。

在这篇发表于《Nature Machine Intelligence》上的「A collaborative constrained graph diffusion model for the generation of realistic synthetic molecules」中，CoCoGraph 不仅实现了 100% 的化学有效性，还把模型参数量砍到了同类顶尖水平的 1/10。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s42256-026-01229-5

双边交换约束机制

在 CoCoGraph 出现之前，主流的图扩散模型（如 DiGress）虽然能生成分子，但存在两个致命伤。

AI 可能会给碳原子连上 5 个键，或者让氢原子孤悬。这些在数学上成立但在化学上「非法」的结构，极大地浪费了后续筛选的算力；而模型为了捕捉分子内部复杂的原子关联，往往需要数百万甚至上千万的参数，这让训练和推理变得异常沉重。

所以 CoCoGraph 的思路非常硬核。与其在生成后去剔除错误的分子，不如在生成的每一步都加入物理约束，让模型只能生成正确的分子。

图 1：受限协作图扩散模型，CoCoGraph。

这就是 CoCoGraph 的核心设计：把分子扩散过程定义成一种离散的「双边交换」（double edge swapping, DES）操作。每一步不再随意加噪声，而是随机选取两条化学键并删除，再重连成两条新键，从而在 noising 和 denoising 的每个阶段都保持原子数、分子式和度序列，也就是价态约束。

作者强调，这样做的结果是，凡是不满足化学约束的图根本不会进入生成空间，模型也不需要学会化学规则本身，只需要学习真实分子更细微的结构模式。为了让这个过程既稳又小，BASE 版只需要约 534K 参数，远少于对比模型 JTVAE 的 5.3M 和 DiGress 的 4.6M。

对于生成过程，特殊的协作机制发挥了它的作用。扩散模型预测下一步应撤销哪一组双边交换，时间模型则估计当前图离原始分子还有多远。前者接收分子图特征和扩散时刻，输出所有可能 DES 的概率；后者输入当前分子图，回归一个 0 到 1 之间的归一化时间值。

图 2：基于GuacaMol基准的模型对比。

得益于这两种设计，BASE 版和 FPS 版都达到了 100% chemical validity，而且没有牺牲多样性：两者的 uniqueness 都是 99.9%，novelty 分别为 98.6% 和 98.5%。

更真实的化学，而不只是某类化学

作者随后把评价尺度扩展到 36 个化学性质，涵盖分子大小、拓扑、电子性质和药物相似性等指标。结果显示，CoCoGraph 在 36 项里有 23 项优于 DiGress，33 项优于 JTVAE；在选出的 10 个代表性属性中，它对 heavy atom count、valence electrons 等多项性质的分布拟合都更接近原始分子。

图 3：对 36 种化学性质子集进行详细性能比较。

此外，因为模型足够轻，CoCoGraph 能在单块中端 GPU 上每小时生成成千上万条有效分子。团队据此构建了一个包含 8.2 million 条合成分子的数据库，其中只有 7.1% 是冗余，换言之大约 7.6 million 条是新颖且有效的分子结构。

为了验证这些结构是否真的「像化学」，团队还做了一个分子版图灵测试：把真实分子和 CoCoGraph 生成分子配成同分子式的对照对，交给 102 位有机化学相关背景的参与者判断。总共 2040 次判别中，专家平均准确率只有 62%；本科背景者是 59%，研究生背景者是 64%。

更微妙的是，对于无环分子和以脂肪族键为主的分子，参与者表现甚至接近 50% 的随机猜测水平，说明这类生成结果已经相当接近真实分子的视觉与结构直觉。

图 4：在图灵类测试中表现。

挑战真实分子生成

研究团队明确表示这只是开始。中期到长期的主要目标是能够向人工智能请求具有特定性质的分子；例如，请求一种可溶性、无毒且适用于特定应用的分子。他们将目标锁定在分子生成上，并期望着能将特定目标应用于这一过程。

对药物开发、材料设计、催化和环境分子发现来说，这意味着分子生成不必先在无效空间里空转，而可以直接在可行化学空间里做高密度探索。该研究给出的 8.2 million 分子数据库，也因此不只是一个结果展示，而是一张能继续被下游任务调用的化学地形图。

相关报道：https://phys.org/news/2026-05-chemistry-aware-ai-generate-millions.html