加利福尼亚大学圣迭戈分校 :研究用于炎症标志物检测的下一代生物传感模块，连接实时分子传感与个性化医疗

炎症是机体应对感染、损伤或慢性疾病时的一种基本生物防御机制，其过程涉及免疫细胞、病原体、细胞因子及信号通路之间复杂的相互作用。当免疫细胞和组织驻留细胞表面的模式识别受体检测到病原体相关分子模式或损伤相关分子模式时，炎症反应便随之启动。这种识别过程会激活信号级联反应，促使促炎细胞因子、趋化因子及脂质介质释放，进而招募并激活白细胞。炎症处于机体保护与病理损伤的交汇点：它既是免疫防御不可或缺的一环，若无法及时消退，又可能引发慢性疾病和组织损伤。尽管急性炎症对于清除病原体和修复组织至关重要，但失控或慢性的炎症激活会破坏机体稳态，并推动自身免疫性疾病、神经退行性疾病、癌症及心血管疾病的进展。炎症生物标志物的变化趋势往往早于临床症状出现数小时、数天甚至数周。因此，鉴于这些过程具有复杂且动态的特性，对炎症生物标志物进行高灵敏度的实时监测显得尤为重要。尽管这些标志物具有预测价值，但目前的监测手段仍主要依赖传统的台式集中式检测（即体外或离体分析），即采集血液样本并进行孤立的“快照式”分析。这种间歇性的检测方式虽有助于诊断，却无法捕捉到真实生理状态下炎症过程中的动态波动。

1. 本综述强调了从传统的实验室检测向可穿戴及可摄入技术转型的必要性，这些新技术能够实现对炎症状态的连续实时监测。

2. 与以往研究不同，本综述不仅关注生物标志物，更着重探讨如何通过优化设备架构、传感策略及系统集成，确保此类技术高效运行。

3. 文中深入探讨了炎症类型、生物识别元件与换能器设计、体液获取方式、抗生物污损措施以及基于人工智能的信号处理技术等关键议题。

4. 最后展望了智能可穿戴与可摄入系统的发展前景：这些系统能够构建个性化的“炎症指纹图谱”，指导针对性且及时的干预措施，从而为精准医疗铺平道路。

图1. 炎症生物标志物及其监测方法的现状，以及我们向连续监测系统转型的愿景。

(A) 概括人体内主要炎症类型的流程图。人体炎症涵盖多种形式，包括感染性、自身免疫性、自身炎症性、器官/组织特异性以及急性或慢性炎症。(B) 在集中式临床环境中，炎症生物标志物通常通过ELISA、血液分析仪、流式细胞术和红细胞沉降率测定进行定量分析；也可利用侧向层析检测（LFA）和微流控芯片实验室（lab-on-a-chip）设备进行监测。然而，由于这些平台无法提供连续数据，因此需要可穿戴设备。这些设备的形式多样，包括微针、贴片或胶囊，能够直接从皮肤获取非血液类体液（作为血液检测的非侵入性替代方案）并进行监测。采集的数据可通过先进的机器学习算法进行分类和预测处理，并直接共享给医疗保健提供者。

图2. 用于炎症监测的新兴可穿戴生物传感策略。示意图展示了可穿戴生物传感器中生物标志物识别、信号转导和信号放大的分层过程。

(A) 识别元件：具有代表性的天然及合成识别元件，包括生物亲和受体、生化受体及检测探针（如抗体、适配体、纳米抗体、酶、细胞膜、分子印迹聚合物[MIPs]和纳米酶）。(B) 转导策略：通过多种机制将生物分子相互作用转化为可测量的信号。电化学传感器（包括电流型、伏安型和电化学阻抗谱[EIS]）检测氧化还原或阻抗变化；场效应晶体管（FET）和摆动式传感器将电荷或构象变化转化为电信号输出。光学系统（荧光、比色、表面等离激元共振[SPR]和表面增强拉曼散射[SERS]）利用光与物质的相互作用，而声学传感器（石英晶体微天平[QCM]、声表面波[SAW]和薄膜体声波谐振器[FBAR]）及磁阻传感器（巨磁阻[GMR]）则检测质量、粘弹性或电阻的变化。(C) 信号放大策略：通过氧化还原介体工程（如DNA折纸框架、亚甲基蓝-二茂铁杂化物）、纳米结构电极（如纳米多孔金）以及适配体优化来增强性能，从而实现高效的电子转移。叉指电极上的氧化还原循环、酶-纳米颗粒偶联、CRISPR-Cas荧光系统以及仿生膜受体等机制进一步增强了信号放大效果，共同推动了高灵敏度炎症监测技术的发展。

图3. 用于无创生物标志物监测的可穿戴炎症传感平台

(A) 集成了柔性电子器件、基于离子电渗技术的汗液传感模块及无线通信功能的可穿戴系统，利用免疫传感方法检测C-反应蛋白（CRP）。(B) 基于微流控辅助侧向层析技术的免疫分析平台，通过比色读数检测热诱导汗液中的CRP。(C) 基于汗液被动扩散的传感平台，利用免疫传感方法检测白细胞介素-6（IL-6）和钙卫蛋白。(D) 通过微针与组织间液（ISF）接触的电化学传感界面。经双链DNA（分子摆）功能化修饰的电极（结合抗体或适配体）可将目标物结合事件转化为可测量的电信号，从而实现炎症生物标志物的在体检测。

图4. 开发用于实时炎症监测的下一代可穿戴设备时的设计考量。

(A 和 B) 可设计不同形态的可穿戴设备，以针对特定的身体部位和体液进行监测，包括：用于监测汗液、组织间液（ISF）和伤口状况的皮肤贴片；用于肠道感知的可吞咽胶囊；用于泪液分析的隐形眼镜；用于呼吸监测的面罩；以及用于唾液感知的护齿套或安抚奶嘴。(C) 应对换能器进行策略性功能化处理，施加抗生物污损保护涂层，以延长传感器的使用寿命并确保长期的传感稳定性。常见的策略包括添加基于电荷的聚合物涂层、核酸涂层、聚乙二醇（PEG）刷状涂层以及胆碱封端的单分子层。(D) 结合适当的能量采集与存储方案，利用基于机器学习（ML）的数据处理技术，既能实现实时、低延迟的分析，又能最大程度地提高设备的自主运行能力和长期监测性能。

图5. 开发用于实时炎症监测的下一代设备时的设计考量。

(A) 理想的可穿戴炎症监测设备设计示意图。该设备包含组织间液（ISF）和汗液采样区；用于传感的电化学传感器（集成于微针阵列或连接至流体通道）；用于多模态感知的物理传感器和麦克风；以及实现闭环操作的药物输送单元。所有组件均连接至低功耗柔性电路板（fPCB），并由柔性电池供电，该电池存储来自集成太阳能电池的能量。(B) 设想中的可吞咽炎症监测设备示意图。此类设备将采用耐低pH值的材料制造，并将内部组件密封其中。设备内部将集成电化学传感器阵列，并实现最优的药物输送；药物将借助微型机器人进行输送，以实现更快速、高效的转运。各项动作均由电子系统控制，并由电池供电。