Adv Sci：北京大学李蓉等团队找到修复多囊卵巢综合征患者子宫内膜的“钥匙”——IGFBP5蛋白

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌与生殖系统疾病。不孕与妊娠并发症仍是该病最主要的临床问题。近年来，越来越多的证据表明，除了公认的排卵异常外，子宫内膜功能异常是导致PCOS 患者不孕的独立因素。

研究显示，子宫内膜功能受损可显著降低PCOS 患者体外受精（IVF）的妊娠结局。然而，由于其内在病因尚不明确，目前在种植窗期（WOI）改善子宫内膜功能的临床干预手段仍然有限。

子宫内膜容受性是指子宫内膜接受胚胎着床的能力，由雌激素与孕激素调控的子宫内膜细胞增殖与分化所决定。在胚胎着床过程中，母体信号与胚胎信号共同调控上皮细胞功能，协调着床过程。宫腔上皮细胞与胚胎之间的初始接触与相互作用，是囊胚成功黏附与侵袭的关键。

近期单细胞空间转录组分析显示，PCOS患者子宫内膜存在上皮增生与功能异常亚群，直接将上皮缺陷与子宫内膜容受性受损相关联。但上皮功能异常导致着床失败的机制研究仍较为缺乏，阻碍了针对PCOS患者子宫内膜功能异常的靶向干预研究。

在影响子宫内膜功能的因素中，免疫调节细胞因子越来越被认可为着床的关键调节因子。尽管促进胚胎着床的趋化因子下调，PCOS子宫内膜的促炎状态表现为白介素（IL）-6、IL-8、IL-18和C反应蛋白水平升高，进一步损害子宫内膜功能和受体性，表明免疫失调是PCOS着床失败的重要因素。

IL-22属于IL-10家族，调控黏膜免疫和组织稳态，并被认为与妊娠维持有关。之前的研究表明，IL-22能改善胰岛素抵抗并抑制肉芽细胞炎症，缓解多囊卵巢综合征中的代谢和卵巢功能障碍。然而，IL-22是否直接调控PCOS中的子宫内膜功能和子宫内膜接受性尚不明确。

IGFBP5可改善PCOS样小鼠的胚胎着床障碍（摘自

Advanced Science

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本研究观察到PCOS患者分泌性子宫内膜IL-22水平低于对照组，伴有JAK-STAT3信号通路下调。为进一步探究其机制，研究构建了PCOS患者来源的子宫内膜类器官及脱氢表雄酮（DHEA）诱导的PCOS样小鼠模型。在两种模型中，外源性补充IL‑22均可通过增强STAT3磷酸化改善子宫内膜容受性、促进胚胎着床。

子宫内膜类器官实验证实，STAT3可直接结合胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）的启动子区域并正向调控其转录。此外，在PCOS样小鼠模型中补充IGFBP5可改善子宫内膜容受性。上述结果表明，靶向IL‑22‑STAT3‑IGFBP5轴具有改善PCOS患者生育能力的治疗潜力。