Cell Death & Differ：中南大学殷刚团队发现p53的“守护者”MEIS1！它化身分子诱饵“舍己救人”，为癌症治疗提供全新靶点

DNA损伤是细胞完整性的主要威胁之一，可导致细胞死亡或基因组不稳定性，二者均促进肿瘤发生。p53蛋白常被称为“基因组守护者”，因其在检测DNA损伤和响应多种应激信号中发挥关键作用，能够启动细胞周期阻滞、细胞凋亡和衰老等过程。在正常细胞条件下，p53通过快速周转维持在低水平，以防止不必要的凋亡和衰老通路被激活。

然而，在DNA损伤时，p53趋于稳定化，导致其积累并转录多种靶基因（如p21和BAX），从而启动细胞周期阻滞和细胞凋亡。该调控通路的破坏在癌症中普遍存在，尤其在结直肠癌（CRC）中，p53功能失调促进肿瘤进展和治疗抵抗。鉴于其重要的肿瘤抑制功能，恢复p53功能成为一种具有前景的治疗策略。

MDM2是一种关键的E3泛素连接酶，通过泛素-蛋白酶体途径促进p53降解。它通过两种主要机制抑制p53：结合其转录结构域以阻断其活性，以及通过蛋白酶体促进其降解。值得注意的是，p53也能诱导MDM2表达，从而形成一个自我调节的反馈环路。

正常情况下，MDM2维持p53处于低水平。然而，在DNA损伤或细胞应激时，p53从MDM2介导的抑制中释放，使其得以积累并激活导致细胞周期阻滞和细胞凋亡的基因。关键在于，在p53被激活前，必须抑制MDM2介导的p53泛素化。尽管已发现多种p53调控机制，但抑制MDM2介导的p53泛素化以响应细胞应激而激活p53的具体过程仍不清楚。

恢复p53功能的主要策略包括抑制MDM2-p53相互作用或阻断MDM2的E3连接酶活性。尽管如此，由于潜在的毒性和需要平衡肿瘤抑制效应，MDM2抑制剂的临床应用仍面临挑战。此外，MDM2除p53外还参与多种底物的泛素化，这使其自身作为治疗靶点变得复杂。这些挑战凸显了理解p53稳定性调控机制的重要性，特别是MDM2在其众多底物中选择性靶向p53的机制。

模式机理图（图片源自

Cell Death & Differentiation

）

MEIS1是一种含有同源结构域的转录因子，最初被确定为造血和发育的调节因子，但后来被发现与多种癌症相关。它促进急性髓系白血病、神经母细胞瘤和皮肤癌的进展，而在前列腺癌和非小细胞肺癌中则发挥抑制作用。先前研究表明，长链非编码RNA ELFN1-AS1与EZH2和DNMT3a相互作用，导致DNA甲基化和H3K27me3修饰，从而抑制MEIS1表达并增强其下游靶标FEN1。尽管MEIS1通过其转录活性与肿瘤进展相关，但调控其稳定性的翻译后机制仍知之甚少。

本研究旨在探究调控MEIS1蛋白稳定性的机制，并探索其在调节MDM2-p53轴中的潜在作用。作者发现MEIS1是MDM2的一个新型底物，并证明其可作为分子诱饵，与p53竞争MDM2介导的泛素化，从而阻止p53降解。具体而言，作者发现MEIS1在K178位点发生泛素化，该修饰对其自身降解和稳定p53至关重要。这一机制提示，MEIS1可能在结直肠癌中作为p53的保护因子，为超越直接抑制MDM2的p53稳定性调控提供了新见解。

此外，作者研究了MEIS1在DNA损伤应答中的作用，并证明在基因毒性应激下，MDM2介导的MEIS1泛素化对于p53激活必不可少。基于这些发现，作者设计了一种MEIS1衍生肽，通过增强MEIS1和p53的稳定性来抑制细胞增殖和肿瘤生长。综上所述，该研究结果为理解MEIS1、MDM2和p53之间的相互作用提供了机制框架，并强调了靶向MEIS1泛素化作为增强结直肠癌中p53依赖性肿瘤抑制策略的潜力。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01714-9