《自然》：颠覆认知！科学家首次发现，谷胱甘肽促癌并不是因为抗氧化作用，它其实是癌细胞的“燃料”丨科学大发现

一直以来，谷胱甘肽都是肿瘤相关研究的热点之一。传统观点认为，谷胱甘肽的抗氧化能力，让癌细胞得以从旺盛代谢带来的氧化应激状态下存活，甚至对放化疗产生耐药性。

有多项研究发现，抑制谷胱甘肽合成可诱导癌细胞铁死亡，因此主流观点认为，癌细胞高度依赖细胞内谷胱甘肽合成来抵抗氧化应激，而其原材料之一的半胱氨酸也成为了抗癌的限速阀。

但今日发表在《自然》杂志上的一项研究，却颠覆了这个观点。

罗彻斯特大学科研团队发现，其实肿瘤根本不需要自身合成谷胱甘肽，而谷胱甘肽的作用也与之前的理解不同，更为重要的并非是胞内而是肿瘤微环境中的谷胱甘肽，胞外谷胱甘肽分解产生的半胱氨酸，为下游的蛋白质翻译等过程供能。

也就是说，谷胱甘肽在肿瘤进展中发挥的并不是抗氧化能力，而是作为燃料，最直接限制肿瘤生长的其实是半胱氨酸。

这真是让人大感意外了。

既往有不少研究证实，谷胱甘肽确实可以促进肿瘤发生，但癌细胞真的需要自己合成谷胱甘肽吗？

研究者在自发性乳腺癌模式小鼠中进行了实验，敲除谷胱甘肽合成限速酶谷氨酸-半胱氨酸连接酶催化亚基（GCLC）后，肿瘤生长竟然根本没有受到影响，也没有观察到氧化应激或代偿性的代谢改变。在其他模型中进行实验，结果也是一致的，说明并非是乳腺癌特有的现象。

既然胞内谷胱甘肽不影响肿瘤生长，那么其实重要的是胞外的谷胱甘肽？

分析之下，小鼠和人类乳腺癌样本中，肿瘤间质液（TIF）中还真的有非常丰富的谷胱甘肽，水平较血清更高，也远高于体外实验时培养基中常见的谷胱甘肽水平。看来这就是之前的研究都没发现胞外谷胱甘肽作用的原因了。

传统认知中，癌细胞内半胱氨酸主要是以胱氨酸的形式、通过xCT（SLC7A11表达）转运。但在本研究中，这个观点也被推翻了。研究者发现，胞外谷胱甘肽经由γ‑谷氨酰转移酶（GGT）和二肽酶两次切割，生成半胱氨酸，可以绕过xCT直接进入癌细胞内部。

实验中，补充谷胱甘肽可以弥补限制半胱氨酸的抑癌效果，用药物（erastin）抑制xCT也不会影响癌细胞生长。

半胱氨酸的作用也并非此前认为的主要用于合成谷胱甘肽。实验结果显示，半胱氨酸对半胱氨酰‑tRNA合成酶的亲和力远高于GCLC，说明它更倾向于参与蛋白质翻译。半胱氨酸是多种含硫代谢物的前体，是线粒体铁-硫簇合成的关键底物，这些功能对癌细胞的能量代谢和生存至关重要。

综上所述，我们对肿瘤生长中谷胱甘肽的作用有了一个全新的理解。癌细胞内的谷胱甘肽合成并非必需，反而是肿瘤微环境中的谷胱甘肽为癌细胞提供了关键的半胱氨酸来源。相对的，谷胱甘肽合成并不是抗癌的关键靶点，对依赖谷胱甘肽分解的肿瘤来说，GGT抑制剂是更值得关注的潜在药物。

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参考资料：

[1]Hecht, F., Zocchi, M., Tuttle, E.T. et al. Catabolism of extracellular glutathione supplies cysteine to support tumours. Nature (2026).

本文作者丨代丝雨