闫敏教授：PHILA研究再登BMJ，夯实吡咯替尼联合治疗一线地位，引领HER2阳性乳腺癌脑转移全程管理

闫敏教授

作为一项随机、对照Ⅲ期临床试验，PHILA研究探索了吡咯替尼联合曲妥珠单抗和多西他赛，对比安慰剂联合曲妥珠单抗和多西他赛晚期一线治疗HER2阳性乳腺癌的疗效与安全性¹。主要研究终点研究者评估的无进展生存期（PFS），已于2023年首次发表在BMJ杂志上，其长期随访结果也于近期再次登上该期刊。基于此，以下我们将对其最新数据进行系统解读。

首先，在生存获益方面，吡咯替尼联合方案显示出持久且显著的PFS改善与总生存期（OS）获益趋势¹。本次更新的数据显示，中位随访45.5个月时，吡咯替尼组中研究者评估的PFS获益持续存在，HR值为0.44，疾病进展风险降低了56%¹。吡咯替尼组5年的PFS率为29.2%，明显优于安慰剂组的4.3%¹。值得一提的是，在既往接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗的患者中，吡咯替尼组的中位PFS长达62.8个月，而对照组仅为10.4个月¹。目前OS数据尚未成熟，但吡咯替尼组1至5年期间的OS率均明显优于安慰剂组，两组5年OS率分别为65.7%和58.5%（HR=0.74），死亡风险降低了26%¹。这些长期随访数据进一步确证了PyroHT方案的有效性。

图1 既往接受过曲妥珠单抗（新）辅助治疗患者的PFS¹

其次，吡咯替尼联合治疗方案延缓了首次脑转移的发生时间。最新数据显示，吡咯替尼组与安慰剂组患者的首次脑转移发生时间中位数分别为16.6个月和9.1个月，吡咯替尼的加入将首次脑转移发生时间延缓了7.5个月¹。

在安全性方面，吡咯替尼联合方案展现出良好的可控性和耐受性。研究中，两组患者的多西他赛中位用药周期均为8个周期。多西他赛停药后，所有不良事件的发生率均明显下降。以研究中需特别关注的腹泻事件为例，多西他赛停药后，吡咯替尼组任何级别腹泻的发生率从98.4%降至79.9%，其中3级腹泻的发生率从46.2%显著下降至16.1%¹。在整个研究过程中，未报告4级或5级腹泻事件，表明该不良事件在临床实践中是可控的。

基于该研究阳性结果，PyroHT方案已成为HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗选择，并被纳入国家医保目录，获《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》Ⅰ级推荐。此次长期随访数据的发表，为该方案的OS获益提供了有力的循证医学证据。吡咯替尼联合治疗不仅能为总人群带来持久的生存获益，还能改善曲妥珠单抗经治等相对难治人群的PFS，同时能有效延缓脑转移的发生。在安全性方面，停用多西他赛后，吡咯替尼联合曲妥珠单抗的维持治疗方案显示出良好的耐受性，整体安全可控。

闫敏教授

PERMEATE研究是一项针对HER2阳性乳腺癌伴活动性脑转移患者的单臂双队列研究，队列A入组了59例未接受过放疗的新发脑转移患者，队列B入组了19例放疗后脑部病灶再次进展的患者，双方均接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗^2-3。

结果显示，队列A的颅内客观缓解率高达74.6%，其中11.9%的患者达到了完全缓解，中位颅内PFS为13.6个月，中位OS长达35.9个月，将近3年^2-3。上述疗效数据直接证实吡咯替尼联合卡培他滨可有效控制脑转移病灶，延缓HER2阳性活动性脑转移疾病进展。此外，队列A中14例患者在颅内进展后接受局部放疗，并继续吡咯替尼联合卡培他滨治疗³。这部分患者的中位第二次无进展生存期（PFS2）达12.3个月，提示具有中枢神经系统（CNS）活性的方案治疗中若出现颅内病灶进展，联合局部放疗并继续原方案，或可为患者带来持续有效的疾病控制³。

图2 PERMEATE研究队列A的OS数据³

考虑到队列B入组人群为脑转移放疗后再进展的患者，其疗效受到多方面因素的影响，且该队列入组患者数量未达预设要求，因此数据仅供参考。该队列的颅内客观缓解率为42.1%，中位颅内PFS为5.7个月，中位OS为30.6个月³。

综上所述，这一研究结论告诉我们，吡咯替尼联合卡培他滨可以有效控制HER2阳性晚期乳腺癌脑转移患者的颅内及颅外病灶。对于新发症状可控，不急需局部治疗的脑转移患者，优先应用吡咯替尼联合卡培他滨可以延缓CNS损伤，在保持生活质量的同时带来长期生存。

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2025年SABCS大会上，Post-PERMEATE研究成果以壁报形式发布并引发关注。该研究为我国41个中心参与的多中心、回顾-前瞻双向真实世界研究，纳入287例HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者，均接受吡咯替尼联合卡培他滨治疗，按是否联合放疗及放疗时机分为三组：队列A（未放疗，135例，活动性脑转移88.9%）、队列B（药物治疗3个月内同期放疗，122例，活动性脑转移61.5%）、队列C（放疗结束3个月后启动全身治疗，因临床少见样本量少仅纳入30例）⁴。截至2025年5月6日，队列A与队列B的中位随访时间分别为35.9个月和45.3个月⁴。数据显示，队列B的颅内PFS显著优于队列A，分别为20.7个月和15.5个月（P=0.007），但两组的总体中位PFS（15.5 vs. 15.0个月）和中位OS（37.3 vs. 35.4个月）均未显示出统计学差异⁴。

图3 Post-PERMEATE研究中两组的颅内PFS与总体PFS⁴

这一研究结果表明，在吡咯替尼联合卡培他滨的基础上同步联合放疗，虽能显著改善颅内病灶，但颅内PFS的延长并未转化为总体PFS或OS获益。因此，对于症状可控、不急需局部干预的HER2阳性乳腺癌脑转移患者，优先使用具有中枢活性的药物治疗、酌情延迟放疗的策略是可行的临床选择。该研究为这类患者的个体化治疗策略提供了新的循证依据。

闫敏教授

在作用机制方面，以吡咯替尼为基础的联合治疗方案在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中具有不可替代的优势。作为一种口服的泛HER TKI，吡咯替尼可以穿透细胞膜，进入HER受体细胞内，不可逆地与酪氨酸激酶结合，从而直接持久地抑制磷酸化以及下游信号的传导。得益于小分子药物特性，吡咯替尼更容易穿透血脑屏障，在CNS内维持有效的药物浓度，控制脑转移病灶，以及潜在的脑部微转移灶。同时，吡咯替尼可与曲妥珠单抗联合，分别作用于细胞内和细胞外的HER2信号通路，在协同增效的同时，通过ADCC效应强效地抑制肿瘤细胞，有效地保障颅外疗效和中枢的活性，对脑转移患者或脑转移高危人群具有重要的价值。这些作用机制优势在多项研究中得到了充分验证。

HER2阳性乳腺癌患者是脑转移高危人群，发生率约为25%-50%，且脑转移患者通常预后较差，约有20%的乳腺癌患者因脑转移而死亡^5-6。既往临床缺乏高效且具有CNS活性的药物治疗方案，脑转移治疗以手术、放疗等局部治疗为主，患者OS明显低于无脑转移人群⁷。PERMEATE研究打破了这一治疗格局，为HER2阳性乳腺癌脑转移提供了吡咯替尼联合卡培他滨的全身治疗方案，当前该方案已被纳入《CSCO乳腺癌诊疗指南》。Post-PERMEATE研究进一步证实优先采用吡咯替尼联合卡培他滨治疗，与同期放疗队列的PFS和OS均无统计学差异，提示对于无症状或局部症状可控的患者，暂缓脑部放疗，可在不影响生存期的同时，避免过早接受局部治疗所致的CNS不良反应，改善生活质量。

除此之外，本次PHILA研究更新的随访数据证实，PyroHT一线治疗晚期HER2阳性转移性乳腺癌，可延缓首次脑转移发生。该获益可能与吡咯替尼联合曲妥珠单抗的协同作用机制，以及吡咯替尼对影像学隐匿的颅内微病灶的治疗作用相关，提示PyroHT一线治疗方案具备明确中枢保护价值。

综合来看，系列研究充分展现了不同吡咯替尼联合方案对HER2阳性晚期乳腺癌脑转移兼具预防与治疗作用，且安全性良好，可改善患者生存与生活质量。这些成果将有力推动临床医生优先选用具有CNS活性的治疗方案，促使HER2阳性乳腺癌脑转移管理进入主动预防、追求高质量长期生存的全程管理新阶段。