MS研究重大突破！Nat Neurosci首次揭示免疫反应触发“parthanatos”，导致神经元死亡

多发性硬化

症（MS）是一种慢性、常使人衰弱的自身

免疫

性疾病，会影响

中枢神经

系统。这种疾病导致免疫系统错误地攻击包裹神经纤维的保护鞘，从而引发炎症和病变，中断连接大脑和身体的电信号。

多发性硬化症的症状可能因免疫系统攻击的区域不同而有很大差异。其范围可能从视力问题到肌肉无力、麻木、疲劳、平衡问题和智力障碍。

虽然现在有一些治疗方法可以降低多发性硬化症复发的风险，但完全防止该疾病对神经元造成的损害迄今仍被证明具有挑战性。原因之一是，多发性硬化症相关炎症导致脑细胞死亡或退化的分子机制尚未得到明确阐明。

约翰斯·霍普金斯大学医学院的研究人员近期开展了一项小鼠研究，探究一种名为"PARP-1依赖性细胞死亡（parthanatos）"的特定细胞死亡分子过程在神经炎症导致的神经元损失中的可能作用。他们的发现发表在

《Nature Neuroscience》

上，表明与多发性硬化症相关的神经元损伤是由触发内部细胞死亡程序的免疫反应引起的。

"我的实验室研究免疫细胞上的治疗靶点已超过30年。"该论文的资深作者 Peter A. Calabresi说道。"我们现在有多种

FDA

批准的疗法用于治疗多发性硬化症及相关神经免疫疾病，但这些并不能减缓在免疫攻击大脑和脊髓数年后随之而来的隐匿性进展。这项研究的目的是确定中枢神经系统炎症后神经元如何死亡，以判断我们是否可以在神经退行性过程的这个下游阶段进行干预。"

研究与自身免疫炎症相关的脑细胞死亡

早期研究揭示了一种称为"parthanatos"的程序性细胞死亡形式，当细胞内遗传物质严重受损，激活的酶进而分解细胞基因组时发生。Calabresi 及其同事希望阐明导致多发性硬化症细胞死亡的分子通路，评估parthanatos的可能作用。

为此，他们研究了一种称为实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）的多发性硬化症小鼠模型。此外，他们还研究了从

诊断

为多发性硬化症的人类患者身上提取的神经元和组织。

研究人员检查了在疾病不同阶段提取的大脑和脊髓组织。他们使用分子技术评估神经元内的DNA，寻找任何损伤迹象。此外，他们还寻找parthanatos的分子标志物，例如已知在DNA片段化中起作用的蛋白质。

"在 EAE 模型中，我们结合使用大脑和脊髓组织的转录组分析以及免疫荧光技术，检查了炎症高峰期和晚期时间点神经元和神经胶质细胞中的信号。"Calabresi 解释道。

"我们发现神经元通过氧化应激介导的免疫损伤，并在疾病早期阶段表现出双链 DNA 损伤的迹象。这表明parthanatos，一种不依赖半胱天冬酶的细胞死亡通路，可能参与其中。parthanatos是由 PAR 释放到细胞质中介导的，它在细胞质中触发 AIF 的释放，AIF 与 MIF 结合，使 MIF 能够转移到细胞核，在那里它作为核酸酶发挥作用并杀死神经元。这条通路是我们的合作者 Ted 和 Valina Dawson 在 2022 年《细胞》论文中描述过的

帕金森病

相关通路。"

研究人员随后通过基因药理学方法阻断 MIF 核酸酶活性来阻止parthanatos的最后阶段。MIF核酸酶是parthanatos中负责 DNA 损伤的酶。值得注意的是，他们发现阻断这种酶减少了 DNA 片段化，导致更多神经元存活，并显著降低了小鼠所表现出的症状严重程度。

"我们能够证明，使用转基因小鼠或小分子抑制剂选择性阻断 MIF 的核酸酶活性，能显著保护EAE小鼠的腹角

运动

神经元和视网膜神经节细胞。"Calabresi 说。

减缓或阻止神经退行性变的新途径

这项研究首次报道了由神经炎症引发的parthanatos在多发性硬化症小鼠模型中造成了相当一部分细胞死亡。未来的工作可以尝试验证这些发现，并确认它们也适用于人类多发性硬化症。

"将parthanatos识别为多发性硬化症中一种免疫触发的细胞死亡通路，这是全新的。"Calabresi 说。"此外，我们能够用转基因小鼠和小分子抑制剂抑制 MIF 核酸酶活性也是新颖的。这可能是治疗进展性多发性硬化症和相关神经退行性疾病的一个好策略。"

Calabresi 及其同事收集的证据表明，parthanatos和酶 MIF 核酸酶可能是神经保护性疗法的有前景靶点。他们的工作最终可能为开发新的药物或基因干预手段提供信息，以阻止与多发性硬化症相关的脑细胞死亡，这进而可能减轻患者所经历的症状严重程度。

"我们下一步计划检查 MIF 核酸酶阻断在后期时间点的长期效果，并试图了解它是否可能与另一种相关的细胞死亡通路——铁死亡——存在重叠。"Calabresi 补充道。（

生物谷）

参考文献：

Jackson W. Mace et al,

Autoimmune neuroinflammation leads to neuronal death via MIF nuclease-mediated parthanatos

, Nature Neuroscience (2026). DOI: 10.1038/s41593-026-02201-7.