Int J Mol Sci：宫颈小细胞癌类器官模型问世，HPV18整合驱动MYC激活揭示治疗新靶点

说起宫颈癌，大家往往想到的是发病率最高的鳞癌和腺癌。但在临床上，还有一种极其凶险的亚型——宫颈小细胞神经内分泌癌（SCNEC），虽然只占所有宫颈癌的2%至5%，但其早期转移率高达40%以上，五年生存率仅30%左右，远低于普通宫颈癌的65%以上。由于病例稀少，目前对这种肿瘤的研究十分有限，临床治疗也多依赖经验性用药，缺乏

精准

策略。近日，一项发表于

Int J Mol Sci

的研究为这一困境带来了转机。

来自日本岛根大学等机构的研究团队成功从一位41岁宫颈SCNEC患者活检组织中建立了类器官和球状体培养体系，并将其移植到

免疫

缺陷小鼠体内，构建了“患者肿瘤-类器官-异种移植瘤”三模型平台。这一平台不仅忠实再现了原始肿瘤的病理特征，还在基因组层面验证了模型的稳定性。

研究发现，类器官在培养中生长旺盛，冻存复苏后仍能保持形态和功能。病理染色显示，类器官和移植瘤完整保留了SCNEC的特征：细胞呈小圆形态、胞浆稀少，免疫组化显示CD56、突触素和神经元特异性烯醇化酶阳性，Ki-67增殖指数高达80%以上，而p53表达微弱，p16则呈现强阳性，提示与高危型HPV感染密切相关。

图1：SCNEC组织病理学特征在患者肿瘤、类器官及移植瘤中保持一致

图2：免疫表型验证显示神经内分泌标志物在各模型中表达一致

全外显子组测序显示，三模型间存在26个共享的体细胞变异，包括PIK3CA基因的经典激活突变p.E542K，以及MYC、TERT等基因的拷贝数扩增，同时伴有TP53拷贝数缺失。这些变异在患者原始肿瘤、类器官和移植瘤中高度一致，证实了模型的基因组保真度。

在HPV状态方面，三模型均呈现p16强阳性，PCR检测确认HPV18阳性。进一步通过测序数据分析发现，HPV18基因组整合在8号染色体的8q24.21区域，邻近MYC基因。这一整合位点与HeLa细胞中的HPV18整合位点一致，提示病毒整合可能通过激活MYC表达促进肿瘤恶性进展。值得注意的是，移植瘤中还出现了一个额外的整合位点11q14.1，提示在体内扩增过程中可能发生了克隆演化。

图3：全外显子测序显示三模型间体细胞变异及拷贝数变化高度一致

图4：HPV18整合及基因组稳定性在三模型中保持一致

在药物敏感性实验中，研究团队用紫杉醇、顺铂、

卡铂

、依托泊苷、奥拉帕利和依维莫司分别处理类器官和球状体。结果显示，作用72小时后，除依维莫司外，其余药物均表现出剂量依赖性的细胞活力抑制。其中紫杉醇的半数抑制浓度最低，约为0.34 μM，显示出较强的体外活性。

图5：类器官及球状体对临床常用药物呈现剂量依赖性反应

综上，该研究首次在宫颈SCNEC中建立了集患者原始肿瘤、类器官和移植瘤于一体的三模型平台，完整保留了HPV整合、PIK3CA突变、MYC扩增等关键分子事件，并成功用于药物敏感性评估。这一平台为研究这一罕见但高度恶性的肿瘤提供了可靠的实验工具，也为未来个体化治疗策略的探索奠定了基础。（

生物谷）

参考文献：

Sohel HI, Zahan UF, Ishikawa M, et al. Integrated Molecular and Functional Characterization of Cervical Small-Cell Neuroendocrine Carcinoma Using a 3D Organoid Model.

Int J Mol Sci

. 2026;27(5):2393. Published 2026 Mar 4. doi:10.3390/ijms27052393