胰腺癌免疫治疗大反转：PD-1束手无策，KRAS靶向药联手CTLA-4却创造奇迹！

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胰腺癌被称之为癌中之王，不仅是因为胰腺癌的发现晚、进展快，更因为胰腺癌像一座“冰冷的堡垒”把很多药物拒之门外，免疫细胞也难以在胰腺癌的肿瘤病灶聚集，所以截止目前免疫治疗对于胰腺癌往往是没有什么效果的。

此外胰腺癌的基因突变比较集中，90%的胰腺癌患者是KRAS的基因突变。与肺癌比较常见的KRAS的G12C不同，胰腺癌中最为常见的驱动基因是KRAS的G12D，这个位点一直很难以成药。直到近两年像MRTX1133、RMC-6236这些针对性极强的靶向药物出现才让大家看到了曙光。

但是我们知道任何的靶向药都有耐药的问题，很多患者使用KRAS的靶向药最初效果很好，肿瘤病灶缩小。但是没过多久肿瘤病灶就开始了反弹，肿瘤对靶向药产生了耐药。那么我们会有什么办法解决这个问题？下面癌度给大家解读最新的一篇研究。希望给到大家相关启发！

本文参考文献刊例示意图

科学家们最初通过先进的单细胞检测技术发现了一个现象，当我们使用KRAS抑制剂去攻击肿瘤时会导致肿瘤内部出现非常大的变化，尽管靶向药杀灭了很多胰腺癌细胞，但是肿瘤为了自保会招募大量的调节性T细胞（Tregs）。这些调节性T细胞属于免疫系统里的“维稳派”或“刹车细胞”。它们在进化上的作用是防止免疫过激而伤害到人的身体，但在肿瘤里这些细胞却充当了“内奸”，它们死死地按住那些想要杀敌的免疫细胞，因此会让总体治疗的效果大打折扣。

所以尽管肿瘤病灶的内部也有负责战斗的CD8+ T细胞（特种兵），但在胰腺癌肿瘤阴暗的沙漠环境下，这些免疫特种兵很快就进入了“耗竭状态”。它们虽然进入了胰腺癌肿瘤内部，但却对癌细胞视而不见。到这里您可能会想那就加上个PD-1抑制剂（比如K药或O药），但是研究给出了一个扎心的事实，对于胰腺癌单存地添加PD-1抑制剂是没有用的，原因就是周围的调节性T细胞（Tregs）太多了，PD-1抑制剂根本救不了场子。

上面咱们说到了PD-1抑制剂不行，但是也不是说完全没有任何办法。这些科学家尝试了很多免疫开关，包括Lag3、Tim3等在内的免疫开关都以失败告终。一直到他们尝试到了CTLA-4抑制剂就发生了奇迹。

1、CTLA-4抑制剂给“刹车细胞”洗脑，这个研究发现CTLA-4抑制剂联合KRAS基因的靶向药有协同作用，这并不是简单地杀掉那些“内奸”免疫调节T细胞（Tregs），而是从“软件层面”给它们重装了系统。让这些原本帮肿瘤干活的“刹车细胞”变回了原始状态（Naïve形态）。由于这些“刹车”松开了，因此免疫系统的活力也就被瞬间释放。

2、唤醒“特种兵”，上面说到CTLA-4抑制剂解除了免疫抑制，这也让那些免疫杀伤T细胞重新变回了具有强大杀伤力的战斗状态。

3、建立“歼敌前线指挥部”，这一项研究还发现将Kras靶向药和CTLA-4抑制剂联合治疗下，肿瘤内部竟然出现了一簇簇有组织的免疫细胞群，这些在医学上被叫作“三级淋巴结构（TLS）”。 我们可以把它们想象成在肿瘤的心脏地带建立起了一个个“歼敌前线指挥部”。在这里不仅有T细胞，还有负责后勤和情报的B细胞、浆细胞。这些免疫细胞在这里互相配合、交换情报，源源不断地产生抗体和杀伤指令。这个研究证实这些“小堡垒”存在能让患者获得极长的生存期。

这一项研究虽然目前只是在实验室和初步临床观察中取得突破，但这个研究为胰腺癌的治疗指出了清晰的方向。如果您的基因检测报告是KRAS基因G12D或G12V等突变，那么请密切关注针对这些靶点而出现的新治疗方案（一般是临床试验用药方案）。也就是说未来的治疗趋势可能不是单一靶向药，而是靶向药联合免疫治疗的组合拳。

很多患者或家属将PD-1抑制剂等同于免疫治疗，免疫治疗的范围非常广，癌症治疗疫苗、细胞治疗、CTLA-4抑制剂等等都是免疫治疗的范围。所以说PD-1抑制剂对胰腺癌没很好的效果，不等于免疫治疗对胰腺癌没有任何的办法。上面的这个研究表明，对于胰腺癌这种肿瘤应该使用CTLA-4抑制剂伊匹木单抗。当然也不是单用CTLA-4抑制剂，而是和靶向药搭配使用。

最后总结癌度的这篇文章就是对于胰腺癌，靶向药和CTLA-4抑制剂能产生协同作用，但是和PD-1抑制剂不能起到协同作用。欢迎关注癌度，带您同步全球抗癌前沿。申请全球临床试验请直接私信咨询我们。

参考文献：

Krishnan K Mahadevan, et al., Distinct small molecule inhibitors of Kras specifically prime CTLA4 blockade therapy to transcriptionally reprogram Tregs and overcome resistance to suppress pancreas cancer.

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