CSC：睡不好，伤肠道！中国科学家发现，急性睡眠剥夺会激活特定神经，损害肠干细胞再生，破坏肠道屏障，VC或可缓解

人要是睡不好，肠胃往往也跟着遭殃。

这再平常不过的生活经验，藏着一个科学家很久没讲清楚的问题——大脑里的睡眠乱了套，怎么会连累到肠道？

近日，来自中国农业大学、中国科学院深圳先进技术研究院、郑州大学等单位的研究团队在Cell Stem Cell期刊发文，解释了其中的分子机制，并且提出维生素C可破解这一难题。

他们发现，急性睡眠剥夺会过度激活迷走神经背核，进而通过迷走神经释放过量乙酰胆碱，导致肠道内5‑羟色胺异常堆积；堆积的5‑羟色胺作用于肠道干细胞表面的特定受体，诱发氧化应激，直接损害干细胞自我更新与再生能力，破坏肠道屏障功能。基于这一机制，研究还验证了阿托品、HTR4拮抗剂及维生素C三种干预策略的有效性。

既往研究证据表明，长期失眠的人，得炎症性肠病、肠易激综合征的比例明显更高。但大脑和肠道隔着大半个身子，血液里有激素、淋巴里有免疫细胞、神经束里还跑着电信号。睡不好这个信号，到底是走了哪条路，精准地伤到了肠子？

为了找到答案，研究者们首先建立了小鼠急性睡眠剥夺模型。仅仅两天，小鼠的快速眼动睡眠从6%骤降至0.74%，非快速眼动睡眠从34%跌至4%，这相当于一个成年人连续两晚几乎没合眼。

结果显示，小鼠肠道随之遭殃，绒毛变短、隐窝变浅、增殖细胞减少，肠道干细胞数量显著下降。从这些小鼠肠道隐窝分离出的类器官，长得慢、出芽少；在辐射损伤后，再生能力也明显落后于正常小鼠。

很明显，睡眠剥夺严重打击了肠道干细胞的自我更新能力。

那么，是谁在执行这场“远程打击”？为了排除肠道菌群的干扰，研究者用抗生素把小鼠肠道扫荡成近乎无菌状态。结果仍然能观察到这些现象，说明这回肠菌并没有参与进来。

于是，研究者们开始对小鼠的肠道组织进行深挖。

他们发现，小鼠被睡眠剥夺后，肠道的活性氧（ROS）异常升高，这引起肠道干细胞的整合应激反应（ISR）强烈激活、氧化应激水平显著上升，进而诱导干细胞的自我更新与再生能力受损，并导致肠道屏障功能紊乱。值得注意的是，活性氧水平升高的现象在肾脏、肝脏、脾脏、大脑中均未观察到，提示肠道是睡眠剥夺攻击的主要外周靶器官。

在睡眠剥夺小鼠模型中，补充抗氧化剂维生素C可显著减轻干细胞损伤，改善肠道结构与再生能力。

进一步研究表明，发生在肠道的这场“动乱”，5‑羟色胺是决定性因素。

研究者观察到，睡眠剥夺后，小鼠肠道内5‑羟色胺水平显著升高，该分子在肠道中主要由肠嗜铬细胞分泌。给正常小鼠注射5‑羟色胺，可以完全模拟睡眠剥夺造成的肠道损伤；而通过基因敲除技术使小鼠肠道无法合成5‑羟色胺，则睡眠剥夺不再引起干细胞减少和肠道结构破坏。

单细胞基因分析显示，肠道干细胞表面密集表达一种名为HTR4的受体。用药物激活该受体可复现5‑羟色胺的毒性效应，而使用HTR4拮抗剂GR113808或用基因技术敲除干细胞上的HTR4，则能有效阻断睡眠剥夺的损害。由此可见，HTR4是5‑羟色胺作用于干细胞的关键门户，也使其成为一个潜在的治疗靶点。

不过，睡眠剥夺发生在脑中，却能在肠道引起异动，这是为何？

研究者通过病毒示踪技术，锁定了一个位于脑干的特定核团——迷走神经背核，该核团的神经元直接发出纤维、经迷走神经投射至肠道。

光纤记录显示，睡眠剥夺期间迷走神经背核神经元异常活跃，且这种高活性状态可持续至睡眠恢复后一周。研究者们发现，睡眠剥夺时，这些被激活的迷走神经背核神经元会释放大量乙酰胆碱进入肠道。乙酰胆碱一方面直接刺激肠嗜铬细胞加速分泌5‑羟色胺，另一方面抑制肠道上皮细胞对5‑羟色胺的再摄取，导致其在局部迅速堆积。

在这一过程中，研究者们又找到了一个干预靶点。他们发现，乙酰胆碱主要通过肠上皮表面的毒蕈碱受体Chrm3发挥作用。使用特异性阻断剂阿托品或敲除肠上皮细胞的Chrm3编码基因，均可有效降低肠道5‑羟色胺水平、保护干细胞功能。

总体来看，这项研究的核心贡献，在于将“失眠伤肠”从现象还原为可干预的神经-内分泌-上皮通路，并在关键节点逐一验证了抗氧化剂（维生素C）、HTR4拮抗剂、毒蕈碱受体阻断剂（阿托品） 的治疗潜力。

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参考文献：

[1]Zhang M, Wu X, Liu D, et al. Sleep disturbance triggers aberrant activation of vagus circuitry and induces intestinal stem cell dysfunction. Cell Stem Cell. 2026;33(2):306-324.e8. doi:10.1016/j.stem.2026.01.002

本文作者丨张艾迪