《科学》：疼痛为何总在晚上加强？ 中科大团队发现调节疼痛昼夜节律的关键神经元丨科学大发现

每当夜晚躺床上想好好休息时，总是这痒了、那疼了，半天睡不着又该emo了。

怎么这么会挑时间“刺挠”啊！

近日，一篇发表在顶刊《科学》的最新论文表明[1]，体内生物钟确实会给痛感“排班”。

中国科学技术大学张智、晋艳、钱俊超团队发现，下丘脑视交叉上核中表达血管活性肠肽的神经元，通过一条多级神经回路将生物钟的时间信号传递至下行镇痛系统，从而驱动疼痛敏感性的昼夜节律。

对于与人类生物钟颠倒的小鼠来说，其白天视交叉上核神经元活动增强，导致疼痛敏感性升高；夜晚视交叉上核神经元活动沉寂，疼痛随之缓解。通过调控该回路中不同节点的活性，可有效改变小鼠的疼痛敏感性，逆转其昼夜节律。

这些发现为临床上长期观察到的镇痛药效存在时辰依赖性提供了神经学解释，也为基于时间规律的时辰治疗策略奠定了理论基础[2]。

疼痛敏感性在人体中表现出昼夜波动，比如神经病理性疼痛或类风湿关节炎患者，常在傍晚出现症状加重。长期以来，科学家们虽然观察到了这一现象，但大脑中枢究竟如何报时并精准调控疼痛，尚未可知。

这项研究中，研究团队通过对神经病理性疼痛小鼠模型进行von Frey纤维丝测试（机械痛阈测试）和Hargreaves测试（热痛阈测试）发现，疼痛的阈值在24小时内呈现规律性的波动。小鼠在白天静息期的痛觉阈值最低，而在夜间活动期则最高。无论外界光照如何，这种波动仍然存在，表明其受机体内部生物钟调控。

接着，研究者把关注点聚焦于下丘脑的视交叉上核（SCN），这里是哺乳动物的主时钟中枢。

结果显示，该脑区中一类表达血管活性肠肽的神经元（SCN^VIP），其活动模式与小鼠的疼痛节律高度同步，表现为白天活动增强，夜晚活动减弱。通过化学遗传学技术人为操控这些神经元，研究者发现，在白天抑制它们可减轻疼痛，在夜晚激活它们则会加剧疼痛。

这证明，SCN^VIP是驱动疼痛节律的关键。

但是，SCN本质上起到一个时钟的作用，并非经典的疼痛调控中枢，因此研究继续向下寻找执行通路。

通过一系列神经示踪技术，研究者揭示出完整的调控回路。视交叉上核的SCN^VIP首先通过抑制室旁下丘脑区的GABA能神经元，间接激活室旁核的谷氨酸能神经元，后者再兴奋腹外侧导水管周围灰质的GABA能神经元，最终通过下行通路调控脊髓中的疼痛信号传递。

简言之，疼痛的昼夜节律并不是单个脑区的局部变化，而是主时钟SCN^VIP对整条镇痛网络的系统性调控。SCN^VIP到时间上班时，整条神经通路活性提升，疼痛敏感性升高；SCN^VIP下班休息时，回路活动减弱，疼痛敏感性随之降低，即疼痛得到缓解。

基于这一机制，研究者尝试对该神经回路进行干预。在疼痛模型小鼠中，通过光遗传学或化学遗传学手段调控该回路中不同节点的活性，比如SCN^VIP、室旁核谷氨酸能神经元或脊髓中的下行调控通路等，可有效改变小鼠在疼痛测试中表现出的疼痛敏感性，甚至逆转其昼夜节律。

总之，通过理解疼痛的时钟，未来或许可以设计出更加精确的治疗方案，将药物的效果与生物钟的节律相结合，从而达到更好的治疗效果。

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参考文献：

[1]Hong-Rui Wei et al. ,Hypothalamic clock governs circadian pain.Science391,eady6455(2026).DOI:10.1126/science.ady6455

[2]Simon Beggs, Paul W. Frankland ,Pain across time.Science391,1207-1208(2026).DOI:10.1126/science.aeg1907

本文作者丨张艾迪