四逆散加减方治疗轻､中度广泛性焦虑障碍(肝郁化火证)的单中心､随机､双盲､剂量对照研究

来源:《中国中药杂志》2025,50(14)

四逆散加减方治疗轻､中度

广泛性焦虑障碍(肝郁化火证)的

单中心､随机､双盲､剂量对照研究

许嘉芯1,3,杨洪军2,吴宏伟2,毛丽军3,

王建新3,于宗良3,赵阳3,郝晓楠4,高蕊3^通信作者

(1.北京中医药大学 研究生院;2.中国中医科学院 中药研究所;3.中国中医科学院 西苑医院;4.北京大学 第六医院)

2019年我国首次开展全国性精神卫生调查,结果精神心理疾病占疾病总负担的22.8%,已超越心血管疾病,跃居首位｡焦虑障碍在所有精神障碍类疾病中发病率最高,终身患病率为7.6%,年患病率为5%｡广泛性焦虑障碍(general anxiety disor-der,GAD)是焦虑障碍最常见的一种亚型,多为慢性波动性病程,临床识别率和治疗率普遍较低,而患病率､共病率呈逐年增高趋势,已成为我国巨大的公共卫生负担问题,亟待解决｡

目前,各国指南及共识首推的治疗手段主要依赖于口服抗抑郁药物､苯二氮类药物､抗精神分裂药物几大类,但个体差异和药物不良反应､依赖和戒断症状的存在,常导致治疗中的管理复杂性和风险性｡中医药对于轻､中度焦虑障碍的早期干预,巩固期､维持期的增效减毒､延缓复发等方面具备临床优势｡四逆散出自《伤寒论》,现代被广泛应用在精神类疾病领域｡研究证实,四逆散可通过调节单胺神经递质､免疫炎症因子､下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)等多途径与多靶点发挥抗抑郁/焦虑疗效,但大多围绕基础研究展开,尚无相关高质量临床研究｡

本研究拟初步探索不同剂量的四逆散加减方治疗轻､中度广泛性焦虑障碍(肝郁化火证)的有效性及安全性,为后续深入研究提供循证依据,现参照2017年版Consolidated Standards of Reporting Trials(CONSORT)声明,将研究结果报告如下｡

1.1研究中心

本研究在中国中医科学院西苑医院开展,遵循《赫尔辛基宣言》《药品注册管理办法》《药物临床试验管理规范》等法规要求,试验启动前通过研究单位医学伦理委员会审批(审批号2022XLA126-3),并在国际传统医学临床试验平台注册(注册号ITMCTR2024000209)｡

1.2纳入标准

符合广泛性焦虑障碍西医诊断标准(DSMV);符合《广泛性焦虑障碍中医证候辨证分型及量化分级标准专家共识》肝郁化火证中医证候诊断标准;年龄18~70周岁,性别不限;汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)评分为14~29分,其中焦虑心境(第1项)得分≥2分且抑郁心境(第6项)得分≤2分;入组前基线HAMA评分与导入期结束比较,减分率<25%;患者自愿参加本临床试验,并签署知情同意书｡

1.3排除标准

合并以下任何精神系统疾病,如妄想障碍､分离焦虑障碍､惊恐障碍､广场恐怖症,由于其他躯体疾病所致的焦虑障碍,物质/药物所致的焦虑障碍,社交焦虑障碍(社交恐惧症),强迫障碍,创伤后应激障碍和适应障碍,抑郁､双相与精神病性障碍,神经性厌食;合并任何物质相关及成瘾障碍,包括酒精､咖啡因､大麻､致幻剂､吸入剂､阿片类､镇静剂､催眠药物､兴奋剂､烟草等;既往接受过或试验期间不能停止系统性心理治疗;伴有严重或不稳定心､肝､肾､内分泌､消化､血液等躯体疾病的患者;肝肾功能异常:丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶≥正常上限1.5倍,或血清肌酐(Scr)>正常上限;汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)评分≥17分;经研究者判断有自杀倾向者;无人监护或不能按医嘱服药者;已知或怀疑对试验用药及其辅料有过敏史或严重不良反应,或过敏体质者;妊娠､哺乳期妇女或近期有生育计划者;筛选前3个月内参加过其他药物临床试验者;研究者认为不宜参与本试验的其他情况者｡

1.4中止与脱落标准

原因包括但不限于:患者撤回知情同意;随访失访;入组后发现不符合入选标准或符合排除标准;出现无法耐受的不良事件;严重违背试验方案｡

1.5试验设计

试验分为3个阶段(各阶段时间周期均满足《广泛性焦虑症治疗药物临床研究指导原则》标准),全程14周:导入期2周､治疗期8周､随访期4周｡研究医生经初步筛选后与患者签署知情同意书,导入期间停止抗焦虑治疗(包含试验药物)进行筛选及清洗,结束后符合纳入､排除标准者方可接受试验治疗和评估｡

1.5.1设计类型

随机､双盲､剂量平行对照｡

1.5.2随机化与盲法

试验通过中央随机法,以SAS9.4软件产生随机表及对应治疗组别,采用临床试验电子化中央随机系统分配随机号｡随机表密封保存,一式2份,封存在临床研究负责单位｡采用双盲设计,设盲采用一级设盲｡药物编盲由非盲的随机化专员指定场所实施,编盲过程形成记录保存｡采用纸质应急信件,每位患者1份,信件内密封有随机号对应的药物,紧急情况下研究者认为知晓患者所服用药物有利于不良事件的处理时,可拆阅应急信件紧急揭盲｡同时在拆阅的应急信件上由拆阅研究者注明紧急破盲的原因､日期并签字｡

1.5.3样本量

本研究为小样本､探索性研究,样本量估算主要结合专家经验及临床实际,经方法学､临床专家讨论后确定｡计划纳入患者80例,以3∶1比例随机分配到试验组(60例)､对照组(20例)接受治疗和评估｡

1.5.4试验药物

试验组采用四逆散加减方,处方包括醋北柴胡10g､生白芍10g､麸炒枳实6g､珍珠母20g､炒酸枣仁15g､炒白术6g､蒲公英6g､丹参10g;剂型为颗粒剂;给药途径为口服;规格为每袋12g,8袋/盒;由中国中医科学院西苑医院制剂室制备:取全方饮片,加入一定量的水提取3次,提取液经过滤､浓缩后,加入适量辅料制成颗粒｡按照2020年版《中国药典》四部颗粒剂项下的粒度､水分､溶化性､装量差异､微生物限度相关要求进行检测,并对主要质控成分(芍药苷)等进行了含量测定,相关结果均符合要求｡

对照组采用四逆散加减方(中药含量50%);处方､剂型､给药途径､规格､制备等均同试验组｡对照药物选择:原则上为评价药物的短期作用,平行､双盲､随机､安慰剂对照是必须的,但中药制剂味道特殊,气味多样,其制作和评价难度比化学药物大,质量(如颜色､气味､口感､包装等)极易导致破盲｡参照《药物临床试验质量管理规范》,以及出于临床实际､专家意见､伦理学多因素考量,最终选择采用中药含量50%的低剂量药物进行初步对照观察｡

1.6干预措施

1.6.1用药方案

试验组采用四逆散加减方常规剂量;对照组采用四逆散加减方低剂量(中药含量50%)｡服用方法均为温开水冲服,每次2袋,每日2次(早､晚用药),治疗期8周｡

1.6.2合并用药

①应急用药,试验期间患者出现睡眠障碍,经研究者允许可遵医嘱服用非苯二氮类镇静安眠药(如酒石酸唑吡坦片､佐匹克隆片等),患者不必退出试验｡如患者病情加重或出现其他并发症,不宜继续接受试验用药,可随时退出,按广泛性焦虑障碍诊疗常规处理｡②禁止伴随治疗,试验期间禁止采取经研究者判定具备抗焦虑功效的任何治疗(包含但不限于中药､西药､心理治疗等),试验期间患者所有伴随治疗药物的信息必须详细记录在研究病历中｡

1.7观察指标

1.7.1有效性

主要疗效指标包括治疗8周HAMA评分较基线的减分值､临床总有效率[总有效率=(缓解例数+有效例数)/可供疗效评价例数×100%(缓解以HAMA评分总分≤7分判断,有效以HAMA评分减分率≥50%判断)]｡次要疗效指标:HAMA评分较基线的减分值;HAMA精神性焦虑因子评分较基线的减分值;HAMA躯体性焦虑因子评分较基线的减分值;精神科临床疗效总评(CGI)量表评分较基线的减分值;匹茨堡睡眠指数(PSQI)量表评分较基线的减分值;中医证候积分较基线的减分值｡观察时点:入组基线,导入期结束,治疗期第2､4､8周及随访期第4周｡

1.7.2安全性

在入组基线,治疗期第2､4､8周及随访期第4周进行观测｡包括对生命体征及体格检查､血常规､尿常规､肝肾功能､甲状腺功能､12导联心电图､妊娠检查等,以及所有不良事件､严重不良事件｡

1.8质量控制及数据管理

研究医生具备临床试验所需的相关专业知识､培训经历,尤其对于关键指标HAMA的评估由北京大学第六医院精神科医师进行资质培训,研究者均签署研究者声明,在研究实施前及实施过程中密切关注不良反应,保证患者依从性(药物使用在规定量的80%~120%为依从性良好)｡试验全程采用标准化数据管理计划,利用电子数据采集系统(EDC)进行数据采集与管理｡

1.9统计分析

全分析集(full analysis set,FAS)指所有经随机化分组,至少使用1次试验用药,且至少1次具有用药后疗效评价数据的病例集合｡符合方案集(per protocol set,PPS)指符合纳入标准､不符合排除标准､完成治疗方案､充分依从于试验方案的患者所产生的数据集｡安全数据集(safety set,SS)指随机化后至少接受1次治疗,且有安全性评价的患者集合｡有效性评价采用FAS和PPS,安全性评价采用SS｡

计数资料采用卡方检验比较组间差异,并计算频次及构成比｡计量资料若数据符合正态分布,采用t检验,用均数±标准差(x̄±S)表示;若不符合正态分布,则采用非参数检验,列出中位数及最小值､最大值｡进一步通过含重复测量数据的线性混合模型进行分析,以相应指标与基线相比的变化作为响应变量,基线值为协变量,分析时间因素､组别因素及二者交互因素对结果的影响(P<0.05为差异有统计学意义)｡主要疗效指标采用末次观察结转(last observation carried forward,LOCF)方式填补,次要疗效指标及探索性指标不进行缺失值填补｡

2.1研究开展及完成

本研究完成筛选80例患者,2例导入期减分率>25%不符合纳入要求,实际随机化病例78例(试验组58例,对照组20例)｡患者居住外地不便随访､自动退出10例(试验组5例,对照组5例)｡最终68例患者进入FAS(试验组53例､对照组15例),入组流程见图1｡由于样本量有限､患者依从性佳､研究过程质控严格,结合方案中对FAS､PPS的定义要求,本研究仅对68例患者进行一次统计分析｡

2.2基线可比性

2组患者人口学资料在年龄,性别,HAMA评分及HAMA精神性焦虑因子评分､HAMA躯体性焦虑因子评分,中医证候积分､CGI量表评分､PSQI量表评分等方面,差异均无统计学意义｡入组基线达到均衡分布要求,具备可比性,见表1｡

2.3有效性分析

2.3.1主要疗效指标

试验组53例患者治疗第8周HAMA评分较基线的减分均值为(8.13±4.80)分,对照组15例患者治疗第8周HAMA评分较基线的减分均值为(5.87±4.10)分,2组差异具有统计学意义(Z=-2.02,P=0.04)｡试验组总有效率62.2%(33例),其中缓解率9.4%(5例),有效率52.8%(28例),无效率37.8%(20例);对照组总有效率26.7%(4例),缓解率0,有效率26.7%(4例),无效率73.3%(11例),经卡方检验,2组差异具有统计学意义(χ2=5.97,P<0.05)｡

2.3.2次要疗效指标

①HAMA评分在治疗第4､8周及随访第4周时,试验组减分值均优于对照组(P<0.05);②HAMA躯体性焦虑因子评分在治疗第4､8周及随访第4周时,试验组减分值优于对照组(P<0.05);HAMA精神性焦虑因子评分减分值在各时点,组间差异无统计学意义;③中医证候按分级量化标准进行积分,在治疗第4､8周及随访第4周时,试验组减分值优于对照组(P<0.05);④PSQI量表评分在治疗第2､4周时试验组减分值优于对照组(P<0.05),治疗第8周及随访第4周时组间差异无统计学意义;⑤CGI量表评分在治疗第8周时,疗效总评(GI)､疗效指数(EI)方面试验组优于对照组(P<0.05),见表2､3｡

进一步采用含重复测量数据的线性混合模型分析各疗效指标变化｡结果显示,①HAMA评分､HAMA精神性焦虑因子评分､HAMA躯体性焦虑因子评分2组随时间变化均降低(P=0.001),HAMA评分､HAMA躯体性焦虑因子评分试验组下降程度优于对照组(P<0.05),HAMA精神性焦虑因子评分组间差异无统计学意义,组别与时间交互作用的影响均无统计学意义;②中医证候积分2组随时间变化均降低,试验组下降程度优于对照组(P<0.05),组别与时间交互作用对2组存在影响(P<0.05);③PSQI量表评分2组随时间变化均降低,试验组下降程度优于对照组(P<0.05),组别与时间交互作用对2组的影响差异无统计学意义,见表4｡

2.4安全性

2组患者在治疗8周内出现不良事件10例,试验组9例(16.9%,其中甲流1例､流行性感冒1例､急性咽喉炎合并胃胀痛1例､腹泻3例､胃胀痛3例);对照组胃胀痛1例(6.6%)｡经判定,所有不良事件/反应均与试验药物无关｡安全性评价判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》｡

焦虑障碍的发病机制尚不完全清楚,无理想药物靶点,目前已上市和处于临床试验阶段治疗焦虑症的化学药物皆基于神经传导系统假说｡一线药物的全病程规范治疗有效改善焦虑症状的同时存在一系列不良反应,如苯二氮类起效快但耐受性差,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)､5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)类起效缓且易复发,大大影响治疗依从性｡指南建议对于轻､中度焦虑患者,存在明显药物依从性差或躯体状况不适宜药物治疗时,优先考虑中医治疗｡广泛性焦虑障碍归属于中医“郁证”“惊悸”“怔忡”等情志类疾病范畴,历代医家认为肝气郁结为核心病机｡“气-郁-火”是现代社会焦虑障碍发生发展的常见病理过程,初期(轻､中度)广泛性焦虑障碍最常见的就是肝郁化火证｡

四逆散加减方源于山东名中医卢尚岭教授的经验用药,由柴胡､白芍､枳实合珍珠母､炒酸枣仁､炒白术､蒲公英､丹参等组成｡现代研究发现,四逆散具有抗抑郁､镇静催眠､保护肝脏､抗炎等多种药理活性,在情志病领域的疗效及安全性已得到广泛证实｡柴胡､枳实一升一降,调畅一身之气;白芍补肝体与疏肝气作用并举;佐药辅以珍珠母和酸枣仁宁心补肝､镇惊安神;蒲公英和丹参清热凉血､除烦安神;炒白术健脾益气､顾护中焦脾胃｡诸药共奏疏肝解郁､升降气机之效,兼具清降郁火､宁心安神之功,其治疗原则在中医理论上适用于广泛性焦虑障碍(肝郁化火证)群体｡

结果显示,治疗8周后四逆散加减方临床有效率达62.2%,相较国际公认的坦度螺酮､文拉法辛､阿戈美拉汀等一线治疗药物(64.2%~69.0%),已满足一定的疗效标准｡治疗8周后试验组HAMA评分较基线的减分值优于对照组(P<0.05),提示四逆散加减方改善焦虑状态临床有效｡根据次要疗效指标(HAMA评分､HAMA躯体性焦虑因子评分､中医证候积分)阳性结果,初步判定四逆散加减方起效时间在4周左右,可持续至8周及结束用药后4周,改善躯体症状作用更突出｡安全性方面,试验全程未发现严重可疑非预期不良事件,未见需临床特别关注的实验室指标异常改变｡

本研究是一项随机､双盲､剂量对照的单中心探索性临床试验,旨在初步评价四逆散加减方治疗轻中度广泛性焦虑障碍(肝郁化火证)的疗效和安全性｡设计采用低剂量对照,有效控制了中医药临床研究中安慰剂效应影响可能导致的偏倚,结论可靠｡基于美国食品药品监督管理局(USFDA)､欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)等国际监管部门认可的标准化量表(HAMA､CGI)的评分变化作为主要终点进行疗效评价,具有一定的说服力｡但仍存在纳入患者样本量较小､观察时长较短､疗效评价指标多为主观指标的问题,未来仍需开展可满足有效性和安全性评价,以及统计学要求的大样本､包含生物标记物､脑影像学､数字化监测等客观性指标的高质量研究｡综上所述,四逆散加减方针对轻､中度广泛性焦虑障碍(肝郁化火证)患者较对照组显示出疗效优势,且安全性较高,具备较大的临床潜力,值得进一步研发｡