2026孤儿药报告解读：五款创新疗法如何改写罕见病治疗格局

发布时间：2026-03-23来源：药事纵横

近日，行业权威机构Evaluate发布《2026年孤儿药报告》（2026 Orphan Drug Report），报告明确指出，尽管全球医药市场环境复杂多变，但孤儿药领域仍保持稳健增长态势，成为医药创新最具活力的赛道之一。报告重点梳理了5款值得关注的在研孤儿药，涵盖RAS抑制剂、CAR-T细胞疗法、双重激酶抑制剂、双特异性抗体等多个前沿领域，这些疗法凭借独特的作用机制、优异的临床数据，有望打破现有治疗瓶颈，改写罕见病及难治性肿瘤的治疗格局。

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一、RAS抑制剂破局胰腺癌，靶向治疗迎来“关键一跃”

在2026年孤儿药报告列出的重点疗法中，Revolution Medicines公司的Daraxonrasib（RMC-6236）尤为引人注目。作为一款口服选择性RAS抑制剂，该药凭借靶向激活状态RAS蛋白的技术突破，打破了RAS突变肿瘤“难靶向、疗效差”的困境，尤其在胰腺导管腺癌（PDAC）治疗中展现出强劲潜力，成为RAS靶向治疗领域的“关键一跃”。

Daraxonrasib的核心技术突破，在于其独特的作用机制——能够精准靶向与GTP结合、处于激活状态的突变型及野生型RAS蛋白。长期以来，RAS突变被认为是“不可成药”靶点，核心原因在于RAS蛋白表面缺乏明确的小分子结合位点，且其与GTP的结合亲和力极强，传统抑制剂难以竞争结合。而Daraxonrasib通过结构优化，实现了对激活态RAS蛋白的特异性结合，能够有效抑制RAS蛋白的信号传导，阻断肿瘤细胞的增殖与存活，从根源上发挥抗肿瘤作用。2025年6月，该药获美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗既往接受治疗、携带KRAS G12突变的转移性胰腺导管腺癌患者，彰显了其临床价值。

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种恶性程度极高的罕见肿瘤，也是RAS突变的高发领域，其中KRAS G12突变占比极高，患者预后极差，5年生存率不足10%，一线治疗手段有限，临床需求极为迫切。Daraxonrasib在早期临床试验中展现出的优异数据，为PDAC患者带来了新的希望。2025年公布的临床试验结果显示，无论是单药治疗还是联合化疗，该药在一线转移性PDAC患者中均表现出积极疗效。

在单药治疗队列中，Daraxonrasib每日一次300 mg给药，40例患者总体耐受性良好；在具有足够随访时长的38例患者中，客观缓解率（ORR）达47%，疾病控制率（DCR）达89%，中位随访时间为9.3个月，多数患者在数据截止时仍在接受治疗，展现出持久的疗效。更值得关注的是其联合治疗方案，Daraxonrasib每日一次200 mg联合吉西他滨和白蛋白紫杉醇（GnP）标准化疗，在40例RAS突变患者中总体安全性良好；在31例随访充分的患者中，ORR达到55%，DCR为90%，中位随访时间为6.9个月，缓解率较单药治疗进一步提升，体现出显著的协同效应。

Daraxonrasib的研发进展，不仅为PDAC患者提供了全新的治疗选择，更对KRAS突变型肿瘤的治疗格局产生深远影响。此前，KRAS突变肿瘤的治疗多依赖化疗、免疫治疗等非特异性手段，疗效有限，而Daraxonrasib作为口服RAS抑制剂，实现了对KRAS突变的精准靶向，且联合化疗能够进一步提升疗效，有望成为KRAS突变型PDAC的一线标准治疗方案。目前，该药正在多项3期临床试验中用于治疗PDAC，同时其用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的3期临床试验也在推进中，未来有望覆盖更多RAS突变型肿瘤，推动靶向治疗进入“RAS可及”的新时代。

二、CAR-T再进阶，anito-cel如何实现疗效与安全性的“双赢”

CAR-T细胞疗法自问世以来，彻底改变了多发性骨髓瘤（MM）等血液系统罕见病的治疗格局，但传统CAR-T疗法往往面临疗效与安全性难以平衡的困境——要么缓解率不足，要么易引发严重免疫毒性。而吉利德科学/Arcellx联合开发的Anitocabtagene autoleucel（anito-cel），通过创新的结构设计，实现了疗效与安全性的“双赢”，成为2026年孤儿药报告中的焦点CAR-T疗法。

anito-cel的核心优势，在于其采用了Arcellx开发的创新紧凑结合结构域——D-Domain。与传统CAR-T细胞的结合结构域相比，D-Domain体积更小、稳定性更强，能够在避免持续信号传导的情况下，实现较高水平的嵌合抗原受体（CAR）表达；同时，其被设计为可快速从B细胞成熟抗原（BCMA）靶点解离，这一独特特征能够有效避免CAR-T细胞的过度激活，减少细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性等严重免疫毒性的发生，同时保证对多发性骨髓瘤细胞的有效清除，实现“疗效最大化、毒性最小化”。

优异的结构设计，转化为了突出的临床疗效。在2025年12月美国血液学会（ASH）年会上公布的关键性2期临床试验iMMagine-1数据显示，中位随访时间为15.9个月时，接受anito-cel治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者，总缓解率（ORR）高达96%，完全缓解/严格完全缓解率（CR/sCR）达74%，这一缓解率显著高于现有CAR-T疗法。更重要的是，该药展现出良好的长期生存获益，患者24个月无进展生存率（PFS）为61.7%，24个月总生存率（OS）为83.0%，在复发/难治性MM患者中表现出卓越的持久疗效。

anito-cel的巨大潜力，也吸引了吉利德科学的重金布局。2026年2月，吉利德科学宣布将斥资约78亿美元收购Arcellx公司，核心目的便是将anito-cel纳入自身肿瘤管线，强化其在多发性骨髓瘤治疗领域的竞争力。目前，FDA已受理anito-cel的生物制品许可申请（BLA），用于治疗复发/难治性MM，若顺利获批，将成为一款兼具高疗效与高安全性的CAR-T疗法，改写复发/难治性MM的治疗格局。

从行业竞争来看，anito-cel的优势在于其差异化的结构设计的带来的安全性优势——相较于现有CAR-T疗法，其免疫毒性发生率更低，患者耐受性更好，更适合用于多线治疗失败的复发/难治性MM患者。随着吉利德科学的收购与推广，anito-cel有望快速抢占市场份额，同时推动CAR-T疗法的技术升级，引领血液系统罕见病治疗向“高效、安全”的方向发展。

三、TYK2/JAK1双重抑制，brepocitinib能否终结皮肌炎“无药可用”困境

皮肌炎（DM）是一种罕见的自身免疫性疾病，以皮肤和肌肉炎症为主要特征，患者常表现为肌肉无力、皮肤红斑、关节疼痛等症状，严重时可累及内脏器官，甚至危及生命。长期以来，皮肌炎缺乏针对性的靶向治疗药物，临床治疗主要依赖糖皮质激素、免疫抑制剂等非特异性手段，疗效有限且不良反应较多，患者面临“无药可用”的困境。而Priovant Therapeutics公司的Brepocitinib，作为一款选择性TYK2和JAK1双重抑制剂，有望终结这一困境，成为首个获批用于治疗皮肌炎的靶向疗法。

Brepocitinib的核心作用机制，在于其能够双重抑制TYK2和JAK1激酶，进而阻断与自身免疫相关的多重关键细胞因子的信号传导，包括I型IFN、II型IFN、IL-6、IL-12和IL-23等。这些细胞因子在皮肌炎的发病机制中发挥关键作用，过度激活会导致皮肤和肌肉的异常炎症反应。通过双重抑制TYK2/JAK1，brepocitinib能够从源头抑制炎症反应，缓解患者症状，且相较于单一JAK抑制剂，其作用更广泛、更精准，能够减少单一靶点抑制带来的不良反应。

该药的3期VALOR临床试验数据，充分印证了其在皮肌炎治疗中的优异疗效。VALOR是一项全球多中心3期临床试验，241例皮肌炎患者按1：1：1比例随机分配至brepocitinib 30 mg组、15 mg组或安慰剂组。研究结果显示，30 mg剂量组在第52周时，主要终点肌炎总改善评分（TIS）相较安慰剂达到统计学显著且具有临床意义的改善——TIS作为涵盖6项疾病活动指标的综合终点，能够全面评估患者的皮肤、肌肉受累情况，其改善意味着患者整体病情的缓解。

更值得关注的是，brepocitinib的治疗获益具有“快速、持久”的特点，最早在第4周即已显现，且在整个为期一年的双盲治疗期间持续保持。除主要终点外，30 mg剂量组在全部9项关键次要终点上同样优于安慰剂，包括皮肤受累、肌肉受累及糖皮质激素减量等指标，其中超过三分之二接受30 mg治疗的患者达到TIS40标准（即TIS≥40分），这一改善幅度为最小临床重要差异的两倍；更有超过一半患者在达到TIS40的同时，将类固醇依赖剂量降低至每日≤2.5 mg，有效减少了长期使用糖皮质激素带来的不良反应。

目前，美国FDA已受理brepocitinib用于治疗皮肌炎的新药申请（NDA），并授予优先审评资格，若顺利获批，将成为首个获批用于治疗皮肌炎的靶向疗法，彻底填补该领域的治疗空白。此外，brepocitinib的适应症布局正在持续拓展，目前还在3期临床试验中用于治疗非感染性葡萄膜炎（NIU），治疗皮肤结节病的2期临床试验也在进行中，未来有望覆盖更多自身免疫性罕见病，成为自身免疫领域的“重磅疗法”。

四、双特异性抗体再发力，etentamig组合疗法重塑MM治疗边界

双特异性抗体作为近年来的研发热点，凭借其能够同时结合两个靶点、精准杀伤肿瘤细胞的优势，在多发性骨髓瘤（MM）等罕见血液肿瘤治疗中展现出巨大潜力。艾伯维公司的Etentamig，作为一款靶向BCMA和CD3的双特异性T细胞衔接器，通过与泊马度胺和地塞米松（POM+DEX）的联合策略，在多线治疗失败的复发/难治性MM患者中展现出显著疗效，有望重塑MM的治疗边界。

Etentamig的作用机制具有高度特异性：其一端结合多发性骨髓瘤细胞表面的BCMA抗原，另一端结合T细胞表面的CD3分子，通过“桥梁作用”将T细胞招募至肿瘤细胞周围，激活T细胞的杀伤功能，从而特异性清除MM细胞。与传统抗体药物相比，双特异性T细胞衔接器能够直接激活内源性T细胞，无需体外培养，给药更便捷，且对肿瘤细胞的杀伤效率更高，尤其适合用于复发/难治性患者。

考虑到复发/难治性MM患者多经过多线治疗，肿瘤细胞易产生耐药性，艾伯维采用了“etentamig+POM+DEX”的联合治疗策略，通过机制协同提升疗效。2025年12月ASH年会上公布的1b期临床试验结果显示，该联合疗法在既往接受过多种治疗（至少3线既往治疗）的复发/难治性MM患者中表现出显著疗效：来自剂量递增阶段（n=82）的初步数据显示，中位随访时间为23个月时，联合治疗的总缓解率（ORR）达81%，达到非常好部分缓解或更佳（≥VGPR）的患者比例为72%，在多线治疗失败的患者群体中，这一数据尤为亮眼。

更重要的是，该联合疗法展现出持久的缓解趋势，截至数据分析时，缓解持续时间（DoR）尚未达到，意味着多数患者能够长期获益，有效延长了患者的生存期。此外，该联合疗法的安全性良好，未出现不可耐受的严重不良反应，患者耐受性较好，适合长期治疗。

艾伯维预计在2026年获得etentamig组合疗法治疗复发/难治性MM患者的3期临床试验结果，并计划在2027年递交该疗法的监管申请。若顺利获批，etentamig组合疗法将为多线治疗失败的复发/难治性MM患者提供全新的治疗选择，打破现有治疗瓶颈，重塑MM的治疗格局。从市场潜力来看，复发/难治性MM患者群体庞大，且现有治疗手段有限，etentamig组合疗法凭借优异的疗效，有望成为该领域的核心治疗方案，具备广阔的市场前景。

五、从SM到GIST，bezuclastinib如何打通KIT突变“双通道”

系统性肥大细胞增多症（SM）和胃肠道间质瘤（GIST）均为与KIT基因突变相关的罕见疾病，其中KIT D816V突变是SM的关键驱动因素，而KIT第17外显子突变也常见于晚期GIST患者。长期以来，针对这些突变的靶向治疗药物有限，患者疗效不佳、生存期较短。Cogent Biosciences公司的Bezuclastinib，作为一种选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够强效抑制KIT D816V及第17外显子的其他突变，成功打通SM与GIST治疗的“双通道”，成为该领域的突破性疗法。

Bezuclastinib的核心优势在于其高度的选择性——专门针对KIT D816V突变以及KIT第17外显子的其他突变，对正常细胞的KIT激酶影响较小，因此不良反应发生率更低，患者耐受性更好。与传统TKI药物相比，bezuclastinib对KIT突变的抑制活性更强，能够更精准地阻断肿瘤细胞的信号传导，从而实现更好的治疗效果。

在系统性肥大细胞增多症（SM）领域，bezuclastinib已取得重要突破。Cogent Biosciences已于2025年12月向美国FDA递交新药申请，寻求批准bezuclastinib用于治疗非进展期系统性肥大细胞增多症，为这类患者提供了针对性的靶向治疗选择。而在胃肠道间质瘤（GIST）领域，该药的表现更为亮眼：2026年1月，bezuclastinib获得FDA授予的突破性疗法认定，与sunitinib联用，治疗既往接受过imatinib治疗的GIST患者。

这一突破性疗法认定的授予，主要基于PEAK试验的研究结果。该试验在主要终点无进展生存期（PFS）方面显示出显著且具有高度统计学意义的临床获益：与当前标准治疗相比，bezuclastinib联合治疗组的疾病进展或死亡风险降低了50%（HR=0.50，95% CI：0.39–0.65）；经盲法独立中心评估（BICR）判定，联合治疗组的中位无进展生存期为16.5个月，而活性对照组仅为9.2个月，疗效提升显著，为既往接受过imatinib治疗的GIST患者带来了新的希望。

Bezuclastinib的研发进展，不仅填补了SM与GIST领域KIT第17外显子突变靶向治疗的空白，更体现了精准治疗时代下“突变导向”的治疗理念。Cogent Biosciences公司表示，预计在2026年4月完成递交bezuclastinib用于治疗GIST的NDA，若顺利获批，将成为首个专门针对KIT第17外显子突变的靶向疗法，打通SM与GIST治疗的“双通道”，为两类罕见病患者提供精准、高效的治疗选择，推动相关领域的治疗进入“精准靶向”新时代。

结语：

五款在研疗法，五个不同的技术路径，却共同指向同一个方向——为罕见病患者带来更具针对性、更安全的治疗选择。在政策鼓励、技术突破与资本加持的多重推动下，孤儿药正从“边缘”走向“主流”。未来，我们有理由相信，更多曾被忽视的疾病将迎来属于它们的“高光时刻”。

参考资料：

[1] Evaluate Releases 2026 Orphan Drug Report. Retrieved March 13, 2026, from

[2] Orphan Drugs Outlook 2032: Sales, Pipeline & Policy for Rare Diseases. Retrieved March 13, 2026, from

[3] AbbVie to Feature New Data at ASH 2025 Showcasing Continued Advances Across Novel Treatment Modalities in Multiple Blood Cancers. Retrieved March 13, 2026, from

[4] Cogent Biosciences Highlights Additional Data with Six Bezuclastinib Posters from SUMMIT Trial at 2026 AAAAI Annual Meeting. Retrieved March 13, 2026, from

[5] Cogent Biosciences to Initiate New Drug Application (NDA) Submission for Bezuclastinib Under Real-Time Oncology Review (RTOR). Retrieved March 13, 2026, from

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