核药，惊险一跃

发布时间：2026-03-25来源：同写意

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2026年1月，美国威斯康星州传来一则消息，让核药研发者再次意识到供应链的关键意义。

NorthStar Medical Radioisotopes宣布，已实现基于加速器路线生产的无载体锕-225（n.c.a. Ac-225）的常规商业化规模供应，每周能够稳定产出毫居里级别产品，并具备从首次人体试验到商业化阶段的可扩展能力。

表面来看，这只是同位素产能的提高。但公告强调，其产品具有高放射性核素纯度，可确保药物标记与临床应用中的一致性。

传统化学药物的CMC体系中，“纯度”早已是标准化指标。而在核药的世界里，这个概念具有完全不同的复杂度。

当核素每天以固定比例衰减，当杂质可能来自束流能量的微小偏移、靶窗材料的磨损或分离纯化效率的变化，当质量放行必须在数小时内完成——核药的CMC体系与非临床研究，正在成为决定创新分子能否真正走出实验室的关键门槛。

可以说，这正是中国核药产业正在进入的新阶段：从“实验室惊喜”，迈向“产业化惊险”。

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倒计时下的质量博弈

纵观所有药物类型，核药或许是最具“时间属性”的一种。FDA为PET诊断药专门制定的21 CFR Part 212法规，某种程度正是对这一特性的制度回应。

该cGMP框架强调，生产过程中的每一个关键步骤，都必须围绕明确的时间锚点展开。例如，合成结束时间（EOS）需要被精确定义并记录，衰变校正后的放射性活度必须可追溯，而使用截止时间（BUT）则必须在放行、分拣与运输环节得到严格执行。

核药的监管逻辑与常规药品生产存在本质差异。

传统药物体系中，质量控制往往可以在生产结束后通过批次复核完成；而核药生产，质量体系本质上是“时间驱动的GMP”。放射性衰变意味着产品价值在不断下降，任何延误都可能直接影响临床使用。

因此，核药的质量控制不仅要求严格，更要求即时。从核素生产到放射性标记、制剂制备、质量检测再到放行决策，每一个环节都必须在可控时间窗口内完成，并留下完整的数据证据。

其中最具挑战性的，是放射性核素纯度问题。

与传统化学杂质不同，放射性核素杂质很少以突然的质量事故形式出现，它们更常表现为一种缓慢的“漂移”。随着生产周期延长，靶材状态、束流参数或分离工艺细微变化，都可能逐渐引入新的共生核素。如果企业没有建立持续监控机制，这种变化可能在数月之后才被发现。

因此，一个成熟的核药质量体系，必须把这种“漂移”转化为可监控的系统属性：为核素纯度设定明确限值，建立稳定的检测方法，并持续跟踪关键指标的时间趋势。一旦结果接近预警阈值，系统应能够自动触发调查与纠偏措施。

对于任何希望实现产业化的核药项目而言，这套体系都是前提条件。

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从“给多少”，到“怎么给”

CMC体系解决的是“造得出来”的问题，非临床研究则决定了一个分子值不值得进入人体试验。

针对传统药物开发，非临床研究通常围绕毒性阈值展开，核心问题是“多大剂量会产生不良反应”。可到了核药领域，研究问题明显更加复杂。

放射性药物不仅涉及药物分子的药代动力学，还涉及辐射在体内的能量沉积，因此，研究者必须同时回答多个问题：核素在体内如何分布？不同器官的吸收剂量是多少？改变给药方式是否能够优化治疗窗口？

日本国立量子科学技术研究院与东北大学的一项研究，为这一问题提供了颇具启发性的答案。研究团队开发出一种靶向podoplanin的^90Y标记抗体NZ-16，用于治疗胸膜间皮瘤，并在动物模型中比较了两种给药方式：传统静脉注射与胸腔内局部注射。

结果显示，胸腔内给药能够使肿瘤摄取提高约1.3倍，同时显著降低骨髓与肺组织的辐射吸收剂量。在相同放射性活度水平下，局部给药组不仅肿瘤消退更明显，生存期也更长，而血液学毒性则更轻。

换言之，对于某些特定肿瘤，仅仅改变给药路径，就可能在不增加毒性的情况下显著提高疗效。而这种优化，只有在系统的生物分布研究与剂量学评估中才能被发现。

另一个经常被忽视的变量，是摩尔剂量。

针对FAP靶向核药的一项系统研究发现，[68Ga]Ga-FAPI-04的PET成像表现出明显的摩尔剂量依赖性：当摩尔剂量过高时，靶点饱和会降低肿瘤摄取；剂量过低，则可能影响成像对比度。研究团队最终在约8–30 nmol/kg的区间内找到最佳范围，并在这一条件下验证了治疗性同位素的抗肿瘤效果。

因此，放射性活度并不是唯一变量。分子剂量、比活度与靶点占据率之间的关系，同样决定着核药治疗的效果与安全性。

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动物模型与人体外推

核药非临床研究还有一大难题，来自动物模型选择与人体剂量外推。

以靶向CD44v6的放射性抗体药物[177Lu]Lu-AKIR001为例，该项目已经进入I期临床试验。其非临床研究阶段，研究团队采取多物种评价策略：在小鼠异种移植模型中评估肿瘤靶向能力，在新西兰白兔中开展毒理学研究，并通过PET成像在食蟹猴中验证生物分布特征。

之所以采用这种多层次设计，核心是不同动物对辐射的耐受性存在明显差异。

小鼠常用于肿瘤模型研究，但其辐射敏感性与人类并不一致；而毒理评价又往往需要在更接近人体生理结构的大动物中完成。没有合理的物种组合，很难获得具有外推价值的数据。

过去十年间，一些研究试图系统总结动物数据向人体剂量外推的方法。印尼大学的一项综述，分析了2013年至2023年间的53项相关研究，结果显示，不同团队采用的外推策略差异显著。约16%的研究使用直接外推法，而接近80%的研究采用不同形式的尺度缩放方法。

更复杂的是，时间-活度曲线的数学拟合方式也并不统一：部分研究使用单指数模型，部分采用双指数或多指数模型，还有相当比例的研究并未明确描述其计算方法。

这种方法学的问题，令同一分子的剂量估算可能在不同研究中出现明显差异。也正因为如此，许多放射生物学专家反复强调，动物实验只能提供参考信息，真正可靠的人体剂量学数据，仍然需要通过临床研究获得。

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监管体系，与时俱进

在监管层面，核药开发同样呈现出与传统药物不同的特点。

FDA在21 CFR 315.6中提出，对诊断用放射性药物将采用风险分层原则进行管理。对于具有明确低风险特征的产品，监管机构可能只要求有限的安全性数据；而对于结构或作用机制较为新颖的分子，则需要更加完整的非临床数据包。

这一思路为核药创新提供了一定灵活性。例如，当某一配体或靶点已经积累充分安全性数据时，新的放射性标记形式可能不必重复所有非临床研究。

与此同时，监管机构也在逐步更新针对治疗性核药的技术指南。

2025年发布的《肿瘤治疗放射性药物：临床开发期间的剂量优化》指南草案明确指出，外照射放疗中使用的器官剂量限值，并不一定适用于放射性药物治疗。如果简单套用这些限值，可能会限制临床试验对最佳治疗剂量的探索。

因此，FDA建议，首次人体试验可以参考现有辐射安全阈值，但在获得更多临床数据后，可以根据疗效与毒性表现进行适度剂量递增。这一态度，被业内视为监管机构对放射性药物独特性的进一步认可。

中国监管体系也在不断完善。

2025年，国家药监局发布的《放射性治疗药物申报上市临床风险管理计划技术指导原则》，为放射性治疗药物的风险管理和上市申报提供了专门框架，标志着国内核药监管科学正在逐步走向体系化。

当核素供应逐渐稳定，当更多创新分子进入临床开发阶段，核药研发的关注点正在从单一分子设计，转向更复杂的系统工程。

从CMC流程到非临床策略，从动物模型选择到人体剂量外推方法，每一个环节都直接影响着项目推进的速度与风险。

2026年3月26日至27日，成都医学城将举办“2026未来XDC新药大会”。在大会设置的“核药CMC与非临床策略”分会场中，来自核药企业、放射性药物CMO、非临床研究机构以及监管科学领域的专家，将围绕核素生产、配体工艺放大、生物分布研究、毒理策略设计以及国际申报路径等关键议题展开深入讨论。

当中国核药创新逐渐走向全球舞台，这些看似隐藏在实验室与生产车间中的技术细节，正在成为决定产业未来高度的真正分水岭。

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