《自然·免疫学》：改写教科书！科学家首次发现，MHC-I竟能调节CD4阳性T细胞的抗肿瘤免疫，有望重塑免疫治疗丨科学大发现

众所周知，T细胞通过主要组织相容性复合体（MHC）识别靶细胞。

一直以来，我们都认为，所有细胞表面都存在的MHC-I类分子，仅调节CD8阳性T细胞和NK细胞介导的免疫反应；而只存在于抗原呈递细胞表面的MHC-II类分子，则调节CD4阳性T细胞介导的免疫反应。

今天，意外出现了。

由美国贝勒医学院Pavan Reddy和密西根大学Arul Chinnaiyan联合领衔的研究团队，在著名期刊Nature Immunology上发表一篇重磅研究论文[1]，颠覆了上述认知。

这篇研究论文首次发现，靶细胞上的MHC-I类分子可以调节CD4阳性T细胞介导的免疫反应。具体来说，靶细胞如果缺失MHC-I的话，会增强靶细胞对CD4阳性T细胞毒性的敏感性。

对，你没看错，确实是MHC-I缺失让靶细胞对CD4阳性T细胞的细胞毒性更敏感了。这看上去是个悖论，因为靶细胞降低MHC-I水平，往往是为了逃避CD8阳性T介导的免疫反应。只不过没想到的是，又落到CD4阳性T细胞手里了。

这一发现，不仅颠覆了“MHC-I仅调控CD8阳性T细胞和NK细胞免疫反应”的经典范式，以及解释了为何免疫治疗对有些MHC-I低表达肿瘤也有效，还让我想起了宾夕法尼亚大学Carl June团队2022年在Nature上发表的一篇论文。

四年前，他们通过长期追踪研究两位患者体内CAR-T细胞，破解了持久缓解患者的CAR-T细胞特征——CD4阳性。例如，其中一名患者在回输CAR-T细胞9.3年后，处于增殖状态的CD4阳性CAR-T细胞占全部CAR-T细胞的97%[2]。

今天的最新发现，为CD4阳性CAR-T与癌症长期缓解相关提供了新的解释框架。

为了探索MHC-I对CD4阳性T细胞介导免疫反应的影响，研究人员先构建了移植物抗宿主病（GVHD）模型。在这个模型的基础上，他们发现MHC-I缺失小鼠更容易受到CD4阳性T细胞的攻击。

不过，奇怪的是，MHC-I缺失小鼠受到免疫系统攻击，并不是由同种异体反应性T细胞的过度激活，或者宿主抗原呈递细胞功能的增强所驱动。简单来说，宿主组织的MHC-I缺失，并不改变同种异体反应性CD4阳性T细胞的活化。

这又让研究人员想到了NK细胞，因为已经有不少研究发现，宿主靶细胞上MHC-I的缺失可能驱动NK细胞介导的杀伤作用[3]。不过，在清除NK细胞之后，MHC-I缺失小鼠因GVHD死亡的风险并没降低，这说明不是NK细胞在捣乱。

如果免疫细胞层面没有发生显著变化，可能性就来自于MHC-I缺失让靶细胞变得更敏感了。Reddy/Chinnaiyan团队先模拟了非CD4阳性T细胞直接介导的炎症损伤，发现并没有增加MHC-I缺失的易感性。后续实验证实，靶细胞特异性的MHC-I缺失使其对CD4阳性T细胞特别敏感。

研究人员还基于黑色素瘤小鼠模型证实，癌细胞的MHC-I缺失让它对CD4阳性T细胞更敏感，表现出显著更高的细胞死亡率和肿瘤消退现象，证明此效应在抗肿瘤免疫中也存在。

在后续的机制研究中，Reddy/Chinnaiyan团队发现，MHC-I缺失让靶细胞对IFN-γ超敏感。虽然CD4阳性T细胞合成分泌IFN-γ的活性没有变化，但是靶细胞却因MHC-I缺失对IFN-γ更敏感了；这就导致受IFN-γ调节的铁死亡活性增加，最终导致器官受损或肿瘤消退。

在研究的最后，研究人员基于癌症患者的临床数据发现，在黑色素瘤和错配修复缺陷型（MMRd）肠癌患者中，MHC-I表达较低的肿瘤往往伴有更高的CD4阳性T细胞浸润，并且在接受免疫检查点抑制剂治疗时具有更好的生存预后。这也进一步证实了上述发现。

值得注意的是，2023年6月份发表在Nature Cancer上的一篇研究论文显示，CD4阳性CAR-T细胞的抗肿瘤能力并不依赖于细胞毒性，而是通过产生IFN-γ，大面积、远距离地间接作用于肿瘤细胞，选择性地杀死对IFN-γ诱导的凋亡敏感的肿瘤。也就是说，肿瘤细胞对IFN-γ的敏感性，是决定CD4阳性CAR-T细胞治疗效果的关键[4]。这一发现也佐证了Reddy/Chinnaiyan团队的研究成果。

总的来说，贝勒医学院和密西根大学的研究人员认为，这项研究成果不仅拓展了MHC-I的功能范围，还打破了长期以来T细胞免疫领域MHC-I仅介导CD8阳性T细胞和NK细胞反应的固有认知，让我们对抗肿瘤免疫有了全新的理解。

最后，欢迎大家关注我们在小宇宙上的播客栏目——药研片语。前两天我们深入聊了下CAR-T细胞治疗领域的前沿动向，欢迎大家收听并与我们交流~

参考文献：

[1].Lauder, E., Gondal, M., Wu, MC. et al. MHC class I on target cells regulates CD4+ T cell-mediated immunity. Nat Immunol (2026).

[2].Melenhorst JJ, Chen GM, et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature. 2022;602(7897):503-509. doi:10.1038/s41586-021-04390-6

[3].Ljunggren HG, Kärre K. In search of the 'missing self': MHC molecules and NK cell recognition. Immunol Today. 1990;11(7):237-244. doi:10.1016/0167-5699(90)90097-s

[4].Boulch M, Cazaux M, Cuffel A, et al. Tumor-intrinsic sensitivity to the pro-apoptotic effects of IFN-γ is a major determinant of CD4+ CAR T-cell antitumor activity. Nat Cancer. 2023;4(7):968-983. doi:10.1038/s43018-023-00570-7

本文作者丨BioTalker