技术 “破冰”！PEG同系物单杂小于0.1%！晨辰医药实现高纯度单分散PEG的规模化生产

聚乙二醇（PEG）按分子量及分布可分为多分散PEG和单分散PEG。相较于传统多分散PEG，单分散PEG是分子量与构型明确的纯化合物，批次间重复性好，安全性显著提高。单分散PEG现已成为药物成药性修饰的关键工具，广泛应用于小分子、多肽、核酸等多类药物的修饰，具有提高水溶性、增强稳定性、降低免疫原性、延长半衰期、降低肝肾毒性等多重功能；同时单分散PEG还常作为关键连接子（linker）广泛应用于XDC、PROTAC等前沿药物领域。

单分散PEG理论具有单一分子量特性，但受限于合成工艺与分离技术，同系物杂质（少或多乙二醇单元的杂质）具有很高的引入风险。有研究表明，PEG同系物杂质对药物核心性质影响显著，过高的同系物杂质的引入，可能导致药效、药代及安全性发生显著变化^1~6。同时，PEG同系物杂质具有强传递性，与多肽、核酸、蛋白等对接后，后续中间体及API的纯化工艺对相应同系物传递杂质几乎没有去除能力, 甚至在后续中间体及API中都无法检测相应同系物杂质。

因此，注册申报往往要求在作为起始物料或中间体的PEG砌块中即对同系物杂质进行透彻研究和严格控制，同系物杂质越低，相应药物的安全性风险越低。

单分散PEG的合成工艺一般是通过短链的PEG相互对接逐步扩链的，链越长，同系物杂质积累越大，且通过分离纯化去除的难度也越大。比如PEG24及相关衍生物，市面上供应产品中的PEG23杂质一般在0.5%~5%高含量的范围，且批次间含量波动大，这给用药安全带来了风险。根据近期国家药品监督管理局药品审评中心发布的《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》⁷，在XDC药物中，基于PEG的连接子需要按小分子类别提交申报资料，其质量研究参考化学药物相关指导原则开展（如ICH Q3A/Q3B）。

FDA 也发布了《Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates, Guidance for Industry》⁸，该指南提出了：对于未偶联载荷、连接子以及任何具有药理活性的产物，其QT间期延长风险的表征应参照小分子药物的评估进行。ICH Q3A对化学药品杂质的鉴定与毒理研究设有极其严格的阈值，鉴定限0.10%，界定限0.15%，这意味着PEG同系物杂质的研究和控制将面临着极大的挑战。若单分散PEG同系物杂质能小于0.15%（最好小于0.10%），将极大地降低相应CMC研究的难度及注册风险！

晨辰医药具有强大的合成与分离技术能力，历经近5年的研发，成功攻克了PEG同系物杂质控制和纯化的关键技术难题，在不提高生产成本的前提下，实现规模化生产超高纯的各类单分散PEG及其衍生物产品，PEG4~PEG12同系物杂质小于0.10%，PEG16~PEG24同系物杂质小于0.15%！

晨辰产品PEG12与国内外竞品的HPLC纯度谱图对比

晨辰产品PEG24与国内外竞品的HPLC纯度谱图对比

上图为晨辰医药代表性PEG12与PEG24产品与国内外竞品的HPLC谱图对比，同系物杂质检出量有天壤之别。

晨辰医药技术“破冰”，解决了目前生物医药行业对高品质单分散PEG原材料的迫切需求，即提高了相应的药物的安全性，也满足了现行药物CMC注册申报的法规要求。