Annals of Oncology | HER2 阳性胃癌后线治疗迎突破！KC-WISE 研究证实安贝妥单抗联合化疗显著延长 PFS 和 OS

胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是第五大癌症死亡原因，2022 年全球新发病例约 96.8 万，死亡病例达 66 万。中国作为胃癌高发国家，承担了全球 44% 的疾病负担，且多数患者确诊时已为晚期，5 年总生存率仅 5%-20%，中位 OS 仅 1-2 年，临床治疗需求迫切。

HER2 靶点是胃癌重要的治疗靶点，约 15%-20% 的胃癌患者存在 HER2 过表达，曲妥珠单抗联合化疗是这类患者的一线标准治疗，但曲妥珠单抗治疗进展后的后线治疗一直是临床难题。既往多项探索抗 HER2 二线治疗的研究（如 TyTAN、GATSBY）均以失败告终，即便新一代抗体药物偶联物（ADC）带来了突破，仍亟需更多高效、安全的治疗方案。

安贝妥单抗（KN026）是中国原研的新型抗 HER2 双特异性抗体，可同时结合 HER2 的两个不同表位（曲妥珠单抗靶向的 Ⅳ 区和帕妥珠单抗靶向的 Ⅱ 区），实现对 HER2 信号通路的更全面阻断，为克服曲妥珠单抗耐药提供了新的机制基础。此前 Ⅱ 期研究已证实其联合化疗在 HER2 阳性胃癌后线治疗中的良好疗效，此次 KC-WISEⅢ 期研究进一步验证了其临床价值。

研究设计：多中心随机双盲，精准针对曲妥珠单抗耐药人群

KC-WISE 是一项在中国 51 家中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床试验，研究注册号 NCT05427383，旨在评估安贝妥单抗联合化疗对比单纯化疗，治疗经曲妥珠单抗治疗失败的 HER2 阳性晚期 GC/GEJ 患者的疗效和安全性。

入组人群

纳入≥18 岁、经组织学 / 细胞学证实的局部晚期 / 复发 / 转移性 GC/GEJ 腺癌患者，需满足：

1. HER2 阳性（IHC 3+，或 IHC 2+/FISH+）；

2. 既往接受含曲妥珠单抗的化疗方案治疗失败（新辅助 / 辅助治疗中或治疗后 6 个月内进展也符合）；

3. 存在至少 1 个可评估病灶（RECIST v1.1），ECOG PS 0-1，左室射血分数（LVEF）≥50%，预期生存期≥3 个月。

随机分组与给药方案

共 188 例患者按 1:1 随机分为两组，均联合标准化疗，每 3 周为一个周期：

• 安贝妥单抗组（n=95）：安贝妥单抗 30mg/kg 静脉注射 + 化疗（紫杉醇 175mg/m² d1，或多西他赛 75mg/m² d1，或伊立替康 125mg/m² d1、8）；

• 对照组（n=93）：安慰剂静脉注射 + 同方案化疗。

随机分层因素包括：化疗类型（紫杉类 / 伊立替康）、HER2 表达状态（IHC 3+/IHC 2+/FISH+）、既往治疗线数（1 线 /≥2 线），治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性或患者撤回知情同意。

研究终点

• 主要终点：独立评审委员会（IRC）评估的意向性治疗（ITT）人群的 PFS 和 OS；

• 次要终点：IRC / 研究者评估的客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR），研究者评估的 PFS，以及安全性、免疫原性。

本次预设中期分析在观察到约 120 例 PFS 事件时进行，是研究的关键节点。

核心结果：疗效惊艳，疾病进展 / 死亡风险降低 75%，死亡风险降低 71%

研究于 2023 年 1 月至 2025 年 4 月完成入组，两组患者基线特征均衡可比：中位年龄 64 岁 / 61 岁，84%/83% 为既往 1 线治疗失败，82%/ 未报道为 HER2 IHC 3+，所有患者均为转移性病灶。中位随访时间两组均约 9.7-9.8 个月，中期分析结果显示安贝妥单抗组疗效显著优于对照组，且所有预设终点均达到统计学差异。

1. PFS 大幅延长，疾病进展 / 死亡风险降低 75%

IRC 评估的安贝妥单抗组中位 PFS 为7.1 个月（95% CI 5.5-10.3），显著优于对照组的2.7 个月（95%CI 1.5-3.0），疾病进展或死亡风险降低 75%（HR=0.25，95% CI 0.17-0.39，P<0.0001）。安贝妥单抗组 6/9/12 个月 PFS 率分别为 54%/39%/24%，而对照组仅为 12%/4%/0%，差距显著；研究者评估的 PFS 结果与 IRC 一致（HR=0.23，P<0.0001）。

2. OS 显著获益，死亡风险降低 71%，长期生存优势明显

尽管 OS 数据尚未完全成熟（成熟度 34%），但安贝妥单抗组已展现出显著的生存优势：中位 OS 为19.6 个月（95% CI 15.0 - 未评估），对照组为11.5 个月（95%CI 6.5-14.4），死亡风险降低 71%（HR=0.29，95% CI 0.17-0.50，P<0.0001），且达到了预设的极严格统计学阈值（α=0.00001）。安贝妥单抗组 15/18/24 个月 OS 率分别为 70%/66%/47%，对照组为 35%/28%/ 未评估，长期生存获益明确。

无进展生存期和总生存期的 Kaplan-Meier 分析（意向治疗人群）

3. 肿瘤缓解率显著提升，缓解持续时间更长

安贝妥单抗组 IRC 评估的 ORR 为56%，显著高于对照组的11%；DCR 为80% vs 对照组42%，肿瘤控制效果大幅提升。安贝妥单抗组中位缓解持续时间（DoR）为8.2 个月（95% CI 4.9-9.9），对照组仅为2.9 个月（95% CI 1.7 - 未评估），提示安贝妥单抗联合化疗能带来更持久的肿瘤缓解。

4. 亚组获益一致，覆盖多数临床常见人群

亚组分析显示，除 IHC 2+/FISH + 亚组因样本量较小统计效力有限外，其余所有预设亚组（包括性别、年龄、ECOG PS、化疗类型、既往治疗线数、转移器官数等）中，安贝妥单抗联合化疗均能带来显著的 PFS 和 OS 获益，证实了该方案的广谱有效性。其中，既往仅 1 线治疗失败的患者（占 84%）中位 PFS 达 7.1 个月 vs 对照组 2.8 个月（HR=0.29），是临床最主要的获益人群。

5. 安全性可控，无新的安全信号，无治疗相关死亡

两组不良事件（AE）总体发生率相近（97% vs 97%），安贝妥单抗组 3 级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 60%，对照组为 45%，差异主要源于化疗相关血液学毒性，整体安全性可控，无治疗相关死亡，未发现新的安全信号。

• 最常见 3 级及以上 TRAE：中性粒细胞减少（30% vs 22%）、白细胞减少（21% vs 25%）、贫血（18% vs 11%），均为化疗常见毒性，可通过对症支持治疗管理；

• 特殊关注的不良事件：心脏毒性发生率低，仅 3% 患者出现 LVEF 下降（2 例 2 级、1 例 3 级），且多数已缓解；无间质性肺病报道；

• 免疫原性：安贝妥单抗组抗药抗体（ADA）发生率为 0%，提示其免疫原性极低，不会因抗体产生影响疗效；

• 对照组有 5 例（5%）治疗相关死亡，安贝妥单抗组无相关死亡，进一步证实了方案的安全性。

研究亮点：双特异性抗体独特机制，克服曲妥珠单抗耐药

安贝妥单抗之所以能在曲妥珠单抗耐药人群中取得优异疗效，核心源于其双特异性抗体的独特设计，与曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗的联合方案相比，具有更显著的机制优势：

1. 双表位同时结合：可在同一个 HER2 受体上同时结合 Ⅱ 区和 Ⅳ 区，实现 HER2 信号通路的更全面阻断，而曲妥珠单抗和帕妥珠单抗无法同时结合同一受体；

2. 更强的结合亲和力：对 HER2 的结合强度显著高于曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗联合，能更有效地诱导 HER2 受体聚集和内吞，抑制细胞内信号传导；

3. 增强效应功能：可显著增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC），更高效地杀伤肿瘤细胞；

4. 抑制异源二聚体形成：有效阻止 HER2 与 HER1/HER3 形成异源二聚体，减少旁路信号激活导致的耐药。

既往曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗联合化疗在 HER2 阳性胃癌中未显示出显著生存获益，而安贝妥单抗凭借其优化的双特异性设计，实现了抗 HER2 治疗的疗效突破，为耐药人群提供了新的有效策略。

临床意义与展望：中国原研为胃癌后线治疗添新翼

KC-WISE 研究是首个证实双特异性抗体联合化疗在曲妥珠单抗耐药的 HER2 阳性胃癌中显著获益的 Ⅲ 期研究，其结果具有重要的临床意义和行业价值：

1. 填补后线治疗空白：为经曲妥珠单抗治疗失败的 HER2 阳性 GC/GEJ 患者提供了全新的、高效的后线治疗选择，改变了该人群后线治疗疗效有限的现状；

2. 彰显中国原研实力：安贝妥单抗作为中国自主研发的双特异性抗体，其 Ⅲ 期研究结果登上国际顶刊，证实了中国创新药在肿瘤靶向治疗领域的研发能力；

3. 丰富抗 HER2 治疗格局：与 ADC 类药物形成互补，为 HER2 阳性胃癌患者提供了更多样的治疗选择，未来可进一步探索其与 ADC、免疫治疗等的联合方案；

4. 给药便捷，安全性可控：安贝妥单抗静脉注射每 3 周一次，联合标准化疗方案，临床操作便捷，且心脏毒性低、免疫原性为 0，适合长期使用。

当然，研究也存在一定局限性：入组人群仅为中国患者，结果外推至其他种族仍需验证；对照组未采用雷莫芦单抗联合化疗这一当前部分地区的二线标准方案；OS 数据尚未完全成熟，需长期随访进一步验证。未来，研究团队将继续完成后续随访，并开展头对头对比标准方案的研究，进一步夯实安贝妥单抗的临床地位。