1/10 剂量！红细胞递送 in vivo CAR-M 抑制肿瘤，国内外多家领军企业布局

3 月 25 日，北京大学生命科学学院李湘盈团队联合西湖大学高晓飞团队在 Science Translational Medicine 发表了题为「In vivo Generation of CAR-Myeloid Cells through Erythrocyte-Mediated mRNA Delivery for Cancer Immunotherapy」的研究论文，并入选当期封面。

该研究提出了一种以红细胞为基础的 mRNA 递送新策略，能够将核酸精准递送至脾脏免疫细胞，并在体内直接诱导生成具备抗肿瘤活性的 CAR-髓系细胞。该研究首次实现了利用红细胞定向递送核酸并在体内直接构建功能性 CAR-M，为细胞治疗提供了一种不同于传统体外改造的实现路径。

相较于易于聚集在肝脏的 LNP 递送系统，研究人员将目光转向了红细胞，其具有良好的生物相容性和极低的免疫原性。当红细胞发生衰老或结构变化时，会被脾脏中的吞噬细胞清除，这一过程为其进入免疫微环境提供了天然通道。

基于此特性，研究人员将包裹 mRNA 的纳米颗粒（LNP）稳定固定在红细胞（erythrocyte）表面，构建了一种新型复合递送体系。体内分布结果显示，mRNA-LNP-Ery 优先在脾脏富集，并被髓系免疫细胞高效摄取，而在非靶组织中的分布明显降低，表现出良好的免疫器官选择性。

在细胞层面，相较于 LNP 多通过内吞作用进入细胞而言，红细胞介导的递送体系则更多依赖吞噬过程进入细胞，机制的改变能够显著提升 mRNA 进入胞质并参与蛋白翻译的效率，为提高核酸药物的表达效率提供了新思路。

进一步地，研究人员利用这一递送系统实现了对体内髓系细胞的原位编程，在多种肿瘤模型中初步展现了明显的抑制肿瘤的效果，并显著延长动物生存时间。值得一提的是，与传统 LNP 递送相比，该方法在约 1/10 剂量下即可达到更优的治疗效果，同时系统性毒性较低，显示出较好的安全性。转录组分析显示，体内生成的 CAR-M 呈现免疫激活相关特征，并能够促进效应 T 细胞和 NK 细胞进入肿瘤组织，从而形成更强的免疫协同反应。

在细胞治疗赛道朝着 in vivo 发展的背景下，in vivo CAR-T、in vivo TCR-T、in vivo CAR-M 领域均有先行者持续探索。Carisma 可谓是 in vivo CAR-M 赛道中的先驱企业，其早在 2024 年就曾经宣布与 Moderna 公司合作开发的首个体内 CAR-M 开发候选药物获提名，被设计用于治疗实体瘤，包括肝细胞癌（HCC），并因此获得里程碑付款。不过，其在 2025 年 6 月宣布与 OrthoCellix 的合并，转向再生细胞治疗赛道，其体内 CAR-M 管线后续进展尚待披露。

Liberate Bio 专注于开发能直接将 RNA 疗法递送到免疫细胞，其开发了可精准靶向特定免疫细胞及组织驻留细胞（单核细胞、巨噬细胞、造血干细胞 HSC 等）的脂质纳米颗粒，能够将 mRNA、基因编辑元件及其他活性载荷定向递送至靶细胞。

今年 3 月，Liberate Bio 宣布已经获取多项核心专利的独家及非独家授权，涵盖了针对髓系细胞（包括单核细胞和巨噬细胞）优化的 CAR 相关技术方案，而这次授权源于 Carisma 和宾夕法尼亚大学，这一技术能够与 Liberate Bio 的递送技术互补，Liberate Bio 宣称已经集齐推进体内 CAR-M 疗法进入临床评估阶段的核心要素。

Liberate Bio 的首席执行官 Shawn P. Davis 博士表示：“体内 CAR-M 疗法开启了免疫重编程领域的全新篇章。通过整合行业顶尖递送技术与优化后的髓系细胞 CAR 结构设计，我们打造一款可规模化生产、安全性潜力更优的 CAR-T 替代疗法，有望惠及肿瘤、自身免疫疾病领域更广泛的患者群体。”

Liberate Bio 计划推进其首款体内 CAR-M 候选药物开展 IND 申报支持性研究，将在今年下半年通过研究者发起临床试验完成该管线的首次人体临床探索。

国内的鲲石生物专注于肿瘤和慢性病的巨噬细胞药物研发，其在 2025 年 11 月完成了 5000 万元人民币 A 轮融资。据披露，鲲石生物也前瞻性布局了体内 CAR-M 技术，其自主研发的迭代递送技术，可视为基因药物开发的「下一代操作系统」。

元迈细胞生物专注于巨噬细胞免疫治疗药物研发，已建立抗纤维化 Payloads 高通量筛选体系、CAR 功能模块库，体外基因编辑系统和体内基因编辑递送系统四大核心技术平台。其通过体内基因编辑递送技术，将巨噬细胞工程化改造技术从体外转染技术向在体编辑技术推进。

赛元生物是一家聚焦于开发体内与体外工程化 CAR-M 疗法的生物制药公司。2025 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，赛元生物和浙江大学合作关于体内编辑的 CAR-M/DC 细胞研究摘要入选。研究人员利用 LNP-mRNA 实现体内原位构建 CAR-M，并在小鼠模型中，初步验证了其能够激活抗肿瘤免疫，消退肿瘤，且无明显毒副作用。

整体而言，in vivo CAR-M 赛道目前处于临床前研发阶段，国外龙头企业依托专利协同加速临床转化，国内创新药企进行技术前瞻布局与平台搭建，一些科研机构和高校也在进行前沿研究，研究成果有望为后续临床转化做铺垫，同时助力产学研协同发展。

责任编辑丨浔

校对丨浔

参考资料：

1.https://news.pku.edu.cn/jxky/76e7d5cf26cd40fea21275b37750391c.htm（北京大学生命科学学院）

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