Cell：营养物质半胱氨酸能控制T细胞的抗癌能力！

约翰·霍普金斯大学金梅尔癌症中心、彭博-金梅尔癌症免疫疗法研究所和约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的一个研究团队发现，免疫系统的 CD8+ T 细胞如何利用营养物质半胱氨酸来控制两种争夺这种资源的基本功能——免疫细胞的增殖能力和杀死癌细胞的能力。

这项于3月31日发表在《细胞》（Cell ）杂志上的研究 表明，半胱氨酸——一种氨基酸，也是生命的基本组成单元——是T细胞所必需的，但其用途却有所不同。进入细胞后，半胱氨酸的供应会分配到两条内部通路，这两条通路分别驱动着不同的T细胞行为。一条通路支持细胞生长和增殖，而另一条通路则调节免疫活性，包括抗癌分子的产生。

研究团队利用各种实验室和动物模型发现，半胱氨酸可以促进抗氧化剂谷胱甘肽的生成，从而调节 T 细胞活性，同时，它还可以通过为铁硫簇 (FeS) 提供硫，帮助 T 细胞增殖并维持其抗癌功能，而铁硫簇的形成需要酶 NFS1 的帮助。

“半胱氨酸一旦进入细胞，就会经历不同的命运。了解它进入细胞的去向和时间，对于确定T细胞的行为至关重要。”肿瘤学系和生物化学与分子生物学系Erika Pearce说。

当研究人员在实验室模型中限制半胱氨酸的含量时，T细胞活性增强，产生更高水平的免疫信号分子，从而增强了其杀伤癌细胞的功能，但同时也丧失了分裂和增殖的能力。破坏FeS簇的形成会损害T细胞的扩增，并削弱抗肿瘤免疫力。

由于半胱氨酸通过多种细胞通路支持不同的免疫功能，该研究的第一作者、皮尔斯实验室的研究助理贝丝·凯利博士表示，这项研究表明，我们可以选择性地调节T细胞内半胱氨酸的利用方式，在某些通路中增强其活性，而在另一些通路中抑制其活性。她指出，最终目标是维持T细胞的有益功能，并防止CD8+ T细胞耗竭。

在对黑色素瘤小鼠模型进行的实验室研究中，研究人员发现缺乏NFS1的T细胞肿瘤控制能力下降，并出现耗竭迹象。相反，增强NFS1活性可促进T细胞增殖并改善肿瘤控制。在初始T细胞活化后阻断谷胱甘肽的产生也能增强抗肿瘤反应。

研究人员表示，这些发现揭示了此前未被认识到的免疫细胞功能代谢调控机制。虽然还需要更多研究，但这些发现表明，我们有可能选择性地调控T细胞利用半胱氨酸来支持抗癌免疫反应的方式，并限制抑制这种活性的过程。

“了解这些通路是如何运作的，为我们提供了新的机会，可以微调癌症和其他疾病中的 T 细胞反应，”Pearce说。

该研究得到了范安德尔研究所代谢与营养（MeNu）计划（RRID：SCR_027494）、独立之路奖和加拿大卫生研究院（CIHR）奖学金（MFE-181903）、保罗·G·艾伦前沿小组杰出研究员计划、陈·扎克伯格倡议（CZI）、美国国家过敏症和传染病研究所（R01AI165722 和 R01AI156274）以及彭博杰出教授职位的资助。

Pearce 表示，她是 Cour Pharma、Remedy Plan 和 ImmunoMet Therapeutics 的科学顾问委员会成员。https://www.cyagen.cn/material/SO0145?source=14