默沙东口服PCSK9抑制剂三期临床数据公布：降脂疗效超越现有标准口服疗法

发布时间：2026-04-01来源：药事纵横

2026年3月30日，默克公司公布了其研究性口服PCSK9抑制剂enlicitide decanoate在三期临床试验CORALreef AddOn中的详细结果。该研究旨在评估enlicitide与现有口服非他汀类疗法，在已接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症成人患者中的疗效与安全性。数据显示，在治疗八周时，enlicitide在降低低密度脂蛋白胆固醇方面，较现有口服治疗方案表现出统计学显著且具有临床意义的更优效果。此项积极数据进一步巩固了enlicitide作为潜在的首个获批口服PCSK9抑制剂，以满足高胆固醇血症患者巨大未竟医疗需求的地位。相关数据已在美国心脏病学会年度科学会议上作为最新突破性研究公布，并同步发表于《美国心脏病学会杂志》。

一、研究背景与未竟的临床需求

高胆固醇血症，特别是低密度脂蛋白胆固醇水平升高，是动脉粥样硬化性心血管疾病明确且可干预的主要风险因素。ASCVD是全球心血管死亡的主要原因，占心血管疾病死亡总数的85%，是导致心梗和卒中的关键驱动因素，构成了持续的“沉默的心血管流行病”。在美国，约有8600万成年人受高胆固醇血症影响。然而，一个严峻的现实是，尽管已有降脂疗法，近70%接受降脂治疗的ASCVD患者仍无法达到其LDL-C目标水平。这表明，在现有的他汀类药物基础上，患者迫切需要更有效、便捷的附加治疗选择，以进一步控制LDL-C，降低心血管事件风险。

目前，PCSK9抑制剂已成为强效降脂的重要武器，但其形式均为注射制剂。Enlicitide decanoate是一种研究性的每日一次口服大环肽类药物，其通过结合并抑制PCSK9，阻断PCSK9与低密度脂蛋白受体的相互作用，从而增加细胞表面可用的LDL受体数量，加速血液中LDL-C的清除。其作用机制与已上市的注射用PCSK9单克隆抗体抑制剂相同，但以药片形式给药，有望为患者提供更大的便利性和治疗依从性。如果获批，enlicitide将成为首个口服PCSK9抑制剂。CORALreef AddOn研究正是在此背景下，旨在头对头比较enlicitide与当前指南推荐的口服非他汀类药物（如贝派酸、依折麦布及其联合疗法）在他汀类药物治疗背景下的附加疗效。

二、 CORALreef AddOn试验设计与方法

CORALreef AddOn是一项三期、随机、双盲、多中心、活性药物对照的临床研究。该研究纳患有高胆固醇血症，并且有ASCVD病史或存在首次发生主要ASCVD事件风险的成人患者，所有患者均已在接受他汀类药物治疗。研究将这些患者随机分组，在原有他汀治疗基础上，分别加用enlicitide、贝派酸、依折麦布或贝派酸与依折麦布的联合疗法进行治疗，持续八周。

该研究设定了明确的疗效评估指标：

主要终点：治疗第八周时，LDL-C较基线的平均百分比变化。

关键次要终点：包括非高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B较基线的平均百分比变化。

非多重性控制的次要终点：包括脂蛋白(a)的变化，以及实现LDL-C降低至少50%且LDL-C水平<55 mg/dL（1.42 mmol/L）的患者比例。

三、核心疗效结果：卓越的LDL-C降低与目标达成率

研究结果成功达到主要终点和所有关键次要终点，enlicitide在降低LDL-C方面展现出显著优于所有对照组的疗效。

1. 主要终点：LDL-C降幅显著超越现有口服方案

治疗八周后，在他汀治疗基础上加用enlicitide，可使患者的LDL-C水平较基线平均降低64.6%。这一降幅显著高于其他口服非他汀类药物：

与贝派酸相比，enlicitide多降低了56.7%的LDL-C（95% CI: -64.3, -49.0; p<0.001）。

与依折麦布相比，enlicitide多降低了36.0%的LDL-C（95% CI: -41.8, -30.2; p<0.001）。

与贝派酸联合依折麦布相比，enlicitide多降低了28.1%的LDL-C（95% CI: -33.6, -22.6; p<0.001）。

2. 关键次要终点：ApoB与非HDL-C同步大幅降低

Enlicitide在其他关键血脂指标上也显示出强大且一致的降低效果：

载脂蛋白B：enlicitide治疗组ApoB较基线降低54.6%，而贝派酸、依折麦布及联合治疗组仅分别降低5.4%、20.2%和27.7%（所有对比p<0.001）。

非高密度脂蛋白胆固醇：enlicitide治疗组非HDL-C较基线降低58.0%，相比之下，其他三组仅分别降低5.2%、25.1%和31.8%（所有对比p<0.001）。

3. 探索性终点：深度降脂目标达成率显著领先

在实现深度降脂目标方面，enlicitide优势更为明显：

在enlicitide治疗组中，高达78.2%的患者达到了预设的严格目标（LDL-C降低≥50%且LDL-C<55 mg/dL）。而在贝派酸、依折麦布及联合治疗组中，达到此目标的患者比例分别仅为2.0%、8.0%和20.0%。

此外，enlicitide还显示出降低脂蛋白(a)的潜力，治疗组Lp(a)较基线平均降低26.2%，而其他三组则分别表现为升高8.1%、无变化和升高10.4%。

四、安全性、耐受性与研发进展

在安全性方面，enlicitide在CORALreef AddOn研究中的表现与之前的两项三期试验（CORALreef Lipids和CORALreef HeFH）结果一致。各治疗组之间不良事件的发生率无临床意义的差异。特别值得注意的是，在enlicitide治疗组中，未报告任何严重不良事件，也没有因药物相关不良事件或药物相关严重不良事件导致的治疗中止。此外，所有治疗组均观察到较高的研究干预依从性（98%）和给药依从性（≥96%）。

Enlicitide的研发项目是默克应对心血管流行病承诺的重要组成部分。该药旨在提供类似抗体的LDL-C降低效果，同时具备类似安慰剂的安全性特征。目前，其疗效和安全性正在覆盖超过19,000名高胆固醇血症参与者的综合CORALreef临床试验项目中进行评估。除了已取得阳性结果的CORALreef Lipids（针对高胆固醇血症）、CORALreef HeFH（针对杂合子型家族性高胆固醇血症）和本次的CORALreef AddOn研究外，关键的大型心血管结局试验CORALreef Outcomes已完成超过14,500名患者的入组。其他进行中的研究还包括扩展研究、儿科研究和联合用药研究。

基于其创新潜力和对公共卫生的重要性，美国食品药品监督管理局于2025年12月授予enlicitide“专员国家优先审评凭证”，以加速其审评进程。默克期待能尽快将这款潜在的首个口服PCSK9抑制剂带给广大高胆固醇血症患者。

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