Gut：硒或有助抗肝癌！中国科学家发现硒代谢缺陷相关衰老中性粒细胞亚群，补充硒或有助于提升肝癌免疫治疗效果丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

最近几年，常常看到富硒鸡蛋、富硒蔬菜售卖，这种小众微量营养元素，似乎一跃成为了新型健康密码。

健康人一般不需要补硒。根据世卫组织建议和各国膳食指南，我们日常均衡饮食带来的硒摄入已经能够满足生理需求。不过硒代谢也的确和部分疾病有关，比如有流行病学研究发现，血清硒和其转运蛋白SEPP1水平升高与肝细胞癌（HCC）风险降低有关。

今日，Gut杂志发表了来自中国科学家团队的论文，揭秘了硒不足与HCC之间的联系。研究者们发现了一类特殊的、由SEPP1缺乏和硒代谢受损诱导的衰老中性粒细胞亚群，构成了免疫抑制微环境，加速了肿瘤生长。

补充硒可以显著增强抗PD-1疗法的抗肿瘤免疫效果，清除衰老中性粒细胞也能有效降低肿瘤负担。

为了搞清楚硒在HCC中扮演的角色，研究者构建了7种不同的HCC小鼠模型，发现在所有模型中，SEPP1均显著下调。敲低SEPP1，小鼠肿瘤数量、体积显著增加，小鼠生存缩短；恢复SEPP1表达则能逆转肿瘤表型。

SEPP1有什么魔力呢？研究者给SEPP1敲低小鼠和对照小鼠做了单细胞RNA测序，发现一组与SEPP1缺乏显著相关的独特细胞群，这组细胞属于中性粒细胞，表达衰老标志物p21，且S100a8/9、IL-1α/β、VEGFA等衰老相关分泌表型（SASP）因子显著上调。

这组衰老中性粒细胞仅存于肿瘤内，具有免疫抑制和促血管生成功能，显然是肿瘤的帮凶。

研究者发现，SEPP1缺乏和随之而来的硒不足就是这组中性粒细胞衰老的原因。

SEPP1是机体内主要的硒转运蛋白，缺乏SEPP1会使中性粒细胞无法摄取硒，胞内硒代谢受损，硒化氢水平降低，进一步导致S-腺苷甲硫氨酸（SAM）积累。SAM是H3K4me3的甲基供体，由此导致中性粒细胞全局H3K4me3升高，尤其是Cdkn1a、S100a8、Chil3、Vegfa等促衰/促肿瘤基因位点，最终导致中性粒细胞衰老。

研究者通过饮水给小鼠补充硒（10 ppm），发现这能够显著逆转中性粒细胞的衰老表型并改善抗肿瘤免疫，增强抗PD-1疗法效果。但这一作用依赖于SEPP1，敲低SEPP1后即使补硒也无法改善肿瘤负荷和中性粒细胞表型。

同时，研究者也测试了经典的抗衰药物组合达沙替尼+槲皮素（D+Q），直接清除衰老中性粒细胞，又或者使用药物抑制SASP标志物S100a9，均能有效逆转免疫抑制环境，改善抗肿瘤免疫。

最后，研究者获取了CPTAC队列数据，分析发现原发性肝细胞癌瘤内SEPP1浓度显著低于正常肝组织，SEPP1转录水平较高的患者预后更好，而S100a8和S100a9与生存期更差有关。

以上结果足以证实，SEPP1水平下降是HCC进展的标志，且与预后不良有关。

研究者指出，硒和SEPP1是HCC微环境中的一种重要免疫调节因子，靶向衰老中性粒细胞或补充硒或许可以作为提升肝癌免疫治疗效果的新思路。

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参考资料：

[1]Zheng J, Ge L, et al.Serum protein P deficiency drives hepatocellular carcinoma progression by inducing neutrophil senescence and an immunosuppressive microenvironment.Gut. Published online April 1, 2026.doi: 10.1136/gutjnl-2025-336422

本文作者丨代丝雨