Nat Commun：胃癌转移的“帮凶”——成纤维细胞如何为癌细胞铺平道路？

癌症转移，这个令人生畏的词汇，意味着

肿瘤细胞

离开原发部位，在身体其他器官安家落户。对于

胃癌

患者而言，

肝转移

是最常见的噩耗之一。全球每年有超过100万人被确诊为胃癌，其中近半数发生在东亚地区。更令人揪心的是，约三分之一的胃癌患者最终会发生肝转移，而一旦出现转移，五年生存率骤降至不足5%。为什么有些胃

癌细胞

能够成功“移民”到肝脏，在那里生根发芽？

日前，一篇发表在国际杂志

Nature Communications

上题为

“Ligand-dependent Wnt signaling promotes gastric cancer metastasis through hyaluronan expression in microenvironment”

的研究报告中，来自日本金泽大学癌症研究所等机构的科学家们通过研究为我们揭开了这个谜题的关键一环。

文章中，研究人员通过构建多种小鼠模型试图理解胃

癌转移

的奥秘，他们发现，仅仅在胃黏膜上皮细胞中引入Kras、Tgfbr2和Trp53三种常见突变（简称KTP模型），小鼠只会发展出癌前病变—胃黏膜肠上皮化生，这些细胞虽然发生了变异，却安分守己，不会四处乱跑。然而，当研究人员在这些突变基础上加入Wnt1表达（简称WKTP模型），情况发生了戏剧性变化。这些小鼠不仅形成了真正的胃肿瘤，而且当研究人员将这些肿瘤细胞移植到小鼠脾脏后，它们毫不客气地直奔肝脏，形成了明显的转移灶。

这一发现暗示着，Wnt信号，这个在胚胎发育和组织再生中扮演关键角色的信号通路，可能是胃癌转移的“开关”。Wnt信号本身并不是新鲜事。长期以来，科学家们就知道大约30%到50%的胃癌中存在Wnt通路的异常激活；但这项研究的关键发现在于：谁被激活了，以及激活后做了什么。

研究人员设计了一个精妙的实验，他们尝试在癌细胞内部强行激活Wnt信号—通过敲除Apc基因（一种让Wnt信号持续激活的经典操作）。结果令人意外：这些内部Wnt信号爆棚的癌细胞，依然不具备转移能力。研究人员发现，真正需要接收Wnt信号的，不是癌细胞本身，而是它们周围的成纤维细胞，这些原本安分守己的“邻居细胞”，在接收到癌细胞分泌的Wnt信号后，被彻底“策反”了。

被激活的成纤维细胞开始大量表达Has2基因，这个基因编码的酶负责合成透明质酸—一种糖胺聚糖分子。在转移早期，研究人员在肝脏的转移前微环境中观察到大量透明质酸积累。透明质酸本身并不是坏东西。在我们的关节、皮肤中，它起着润滑和保护作用。但在这个场景下，它成了癌细胞的“铺路石”。这种黏稠的物质在肝脏中为即将到来的癌细胞搭建了一个舒适的“接待站”，让它们能够顺利定居、存活并增殖。最令人振奋的证据来自功能实验：当研究人员让癌细胞表达透明质酸酶（一种能够降解透明质酸的酶）后，肝脏转移灶的形成被显著抑制了。换句话说，拆掉这条“红地毯”，癌细胞就难以在新的土地上立足。

这一发现让人联想到著名的“种子与土壤”假说—癌细胞这颗“种子”需要合适的“土壤”才能生长。而这项研究告诉我们，种子并非被动地寻找土壤，它能够主动改造土壤，为自己创造适宜的环境。癌细胞分泌的Wnt信号，就像一种化学武器，将原本普通的成纤维细胞改造成“叛徒”。这些叛徒生产透明质酸，为癌细胞铺平了通往肝脏的道路，没有了这一过程，即使癌细胞本身携带再多突变也难以成功转移。

这项研究为胃癌治疗提供了全新的思路，传统癌症治疗主要聚焦于消灭癌细胞本身，但转移的发生很大程度上依赖于肿瘤微环境的支持；如果把癌细胞比作种子，那么抑制Wnt信号、阻断成纤维细胞活化、降解透明质酸，本质上都是在破坏土壤，让种子无处可生。从临床转化角度看，靶向肿瘤微环境有几个潜在优势。成纤维细胞作为正常细胞，基因组相对稳定，不容易产生耐药性。透明质酸抑制剂或降解剂已经在一些良性疾病中得到应用，这些药物或许可以“老药新用”，用于预防癌症转移。阻断转移过程可能比治疗已形成的转移灶更有效，相当于在癌细胞“出门远行”之前切断它们的后勤补给。

当然，从实验室到临床还有很长的路要走，小鼠模型中的发现需要在人类胃癌样本中验证，针对成纤维细胞和透明质酸的干预措施也需要仔细评估安全性；毕竟，透明质酸在正常组织中也有重要功能，不能简单粗暴地一锅端。但无论如何，这项研究让我们对胃癌转移的理解又向前迈进了一大步。当我们看清了敌人铺设的道路，也就找到了切断这条路的方法。对于那些害怕胃癌转移的患者和家属来说，这无疑是一个值得期待的新方向。（

生物谷）

参考文献：

Furutani, Y., Oshima, H., Hong, C.P. et al.

Ligand-dependent Wnt signaling promotes gastric cancer metastasis through hyaluronan expression in microenvironment

. Nat Commun (2026). doi：10.1038/s41467-026-69470-5