Science：给T细胞装上“鱼钩”！单个氨基酸突变打造“捕获键”，精准强效杀伤前列腺癌

加州大学洛杉矶分校和斯坦福医学院的研究人员，与犹他大学和哥伦比亚大学的科学家合作，通过精细调节T细胞与

肿瘤细胞

的物理相互作用方式，设计了一类新型的、功能更强的T细胞。这类T细胞在杀伤前列腺

癌细胞

方面更强效、更持久、更

精准

。

该研究是帕克癌症

免疫

疗法研究所网络内的合作项目。研究团队没有简单地将T细胞受体（TCR）与癌细胞结合得更紧密，而是引入了一种天然的"捕获键（catch bond）"——一种类似鱼钩的相互作用，当细胞相互拉扯时，这种相互作用会增强。这使得T细胞在攻击时能更有效地抓住癌细胞，帮助它们识别肿瘤，保持更长时间的接触，并产生更强大、更具靶向性的免疫反应，同时不损伤健康组织。

该研究发表在《科学》杂志上，标志着朝着开发更安全、更有效的T细胞疗法治疗

前列腺癌

迈出了重要一步，并且这种方法有潜力适用于治疗多种其他肿瘤。

"在我们的合作工作中，我们证明，仅仅一个引入这些'鱼钩'的氨基酸改变，就足以将免疫细胞转化为强大的杀伤模式。"该研究的共同资深作者、斯坦福医学院结构生物学教授、霍华德·休斯医学研究所研究员 K. Christopher Garcia 博士说。

"通过工程化捕获键，我们的目标是克服免疫耐受，使更多患者受益。"共同资深作者 Owen N. Witte 博士说。他拥有加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院微生物学、免疫学和分子遗传学系发育免疫学总统讲席，并且是加州大学洛杉矶分校健康琼森综合癌症中心的成员。

Garcia 和 Witte 都是帕克研究所的研究员，他们在那里开创性地开发下一代癌症免疫疗法。

TCR疗法如何靶向癌症

T细胞是对抗癌症的强大武器，是

CAR-T

细胞疗法和检查点抑制剂等治疗方法的基础。这项研究聚焦于另一种称为 T 细胞受体疗法的免疫治疗方法，该方法通过工程化T细胞来识别癌细胞上的特定蛋白质，从而实现高度靶向的攻击。

然而，这些蛋白质中的许多是"自身抗原"。为了防止这些T细胞攻击健康组织，免疫系统在发育过程中会自然清除最强的抗癌T细胞。

这就留下了较弱的T细胞受体，它们可能难以识别和摧毁肿瘤，尤其是那些学会了逃避免疫防御的肿瘤。

为前列腺癌精细调节T细胞

为了克服这一挑战，来自加州大学洛杉矶分校和斯坦福医学院的研究人员专注于精细调节天然存在的T细胞受体，以增强它们识别一种常见的称为前列腺酸性磷酸酶（prostatic acid phosphatase, PAP）的前列腺癌蛋白的能力。PAP是一种常见于前列腺组织和前列腺肿瘤的蛋白。

研究团队识别出一种天然较弱的称为TCR156的TCR，可以检测到PAP，但其强度不足以有效杀死癌细胞。

利用一种称为捕获键工程化的新技术，研究人员"涡轮增压"了T细胞。在体内，T细胞与靶标形成短暂的机械键，这有助于它们感知和应对威胁。

通过改变T细胞受体中的一个或两个氨基酸，科学家们能够在保持T细胞识别特定靶标的天然能力的同时，增强这些键。

工程化更强、更持久的键

创建并测试了多种工程化版本的 TCR156。其中两个候选版本被证明最有效。对这些工程化T细胞识别肿瘤、释放杀癌分子、增殖和抵抗耗竭的能力进行了分析。

先进成像、单细胞 RNA 测序和结构分析被用来证实这些修饰改善了 T 细胞功能，同时保持了精准性并避免了脱靶效应。

结构和计算机模型研究表明，捕获键突变并没有改变 TCR 的整体形状，而是在 T 细胞与肿瘤接触时，使其准备好与 PAP 形成一种新的相互作用，这解释了为什么工程化的 T 细胞能够保持高度特异性，同时显著增强其杀癌能力。

一个氨基酸的巨大影响

研究人员发现，一个单一的氨基酸改变创造了一个捕获键热点，显著增强了T细胞功能。这种改变在T细胞动态接触之前并不直接接触癌症蛋白，这表明微小的修饰可以产生重大影响。最重要的是，这些修饰没有使细胞攻击健康组织。

在受力条件下，TCR与PAP键的强度和寿命比传统的结合强度测量更能预测肿瘤杀伤能力。在实验室实验中，工程化的T细胞与癌细胞接触时间更长，分泌更多的杀癌分子，并改善了增殖能力，同时抵抗耗竭。

临床前模型中的强大效果

在小鼠模型中，工程化的T细胞延迟或完全阻止了肿瘤生长，而接受未修饰T细胞的小鼠则几乎没有效果。对肿瘤内部免疫细胞的分析显示，工程化的T细胞能够更好地持续存在，维持

干细胞

样状态，并抵抗耗竭。

"利用原子分辨率的先进结构研究，我们能够证明，一个微小的变化，即T细胞受体与一种称为PAP的前列腺癌蛋白界面上的单个氨基酸，可以延长键的寿命，从而在活体模型中显著增强T细胞杀死肿瘤的能力。"该研究的共同第一作者、斯坦福医学院分子与细胞生理学系博士后学者 Xiaojing Tina Chen 博士说。

"这项工作表明，肿瘤控制可以与一个单一的分子键相关联。"共同第一作者 Zhiyuan Mao 博士补充道，他是加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院微生物学、免疫学与分子遗传学系以及分子与医学药理学系的博士后学者。

捕获键工程化能开启什么

该研究表明，捕获键工程化可以使T细胞对抗前列腺癌的能力大大增强，同时避免了传统T细胞受体工程化的风险，包括攻击健康组织。

这些发现还提出了一种预测哪些T细胞疗法会成功的新方法。通过测量T细胞在机械力作用下与肿瘤靶标形成键的时间长短，研究人员可以更准确地预测哪些工程化细胞在消除肿瘤方面最有效。

"这些发现表明，捕获键工程化可能是一种增强针对多种癌症的T细胞疗法的通用策略。"Garcia 说。

"通过创造更强、更持久、高度精准的T细胞，该方法朝着为患者提供更安全、更有效的过继性细胞疗法迈进了一大步。"Witte 说，他是加州大学洛杉矶分校 Eli and Edythe Broad 再生医学和干细胞研究中心的名誉创始主任，也是加州大学洛杉矶分校帕克研究所中心的联合主任。（

生物谷）

参考文献：

Xiaojing Chen et al,

Overcoming T cell tolerance to tumor self-antigens through catch-bond engineering

, Science (2026). DOI: 10.1126/science.adx3162.