PNAS：中山大学贾坤同等团队揭示弹状病毒跨物种感染核心机制！四跨膜蛋白CD9被鉴定为保守功能受体，硝唑尼特可阻断入侵

弹状病毒是一类多样化的包膜负链RNA病毒，能够感染包括哺乳动物、鱼类、昆虫和植物在内的多种宿主，对人类健康、兽医、农业及全球水产养殖业构成重大威胁。目前，国际病毒分类委员会已将其划分为56个属，包含434个物种。诸如水疱性口炎病毒（VSV）和病毒性出血性败血症病毒（VHSV）等代表性成员，可在牲畜和水生动物中引起高度传染性疾病，其暴发已导致全球水产养殖和畜牧业遭受巨大的经济损失。

尽管经过数十年的研究，针对许多弹状病毒病仍缺乏有效的疫苗和靶向疗法；控制措施主要依赖于检疫和扑杀，这不足以遏制病毒的跨境传播。不断扩大的宿主范围以及特异性干预措施的缺乏，使得弹状病毒感染成为动物健康和水产养殖业持续且日益严峻的挑战。

宿主细胞受体是决定病毒嗜性、宿主范围和跨物种传播的关键因素，在病毒入侵和感染过程中扮演着至关重要的“守门人”角色。对于包括弹状病毒科成员在内的许多新发及具有重要经济意义的病毒而言，其入侵受体的分子身份仍未完全阐明。尽管存在多样性，所有弹状病毒都依赖病毒糖蛋白G介导附着和入侵，通常通过受体介导的内吞作用实现。然而，弹状病毒所利用的宿主受体库非常有限，且通常具有物种或毒株特异性。

已鉴定的VSV和狂犬病病毒（RABV）的受体或推定受体，并不被其他弹状病毒（即使是同一属的病毒）所使用。例如，莫科拉病毒、杜文海格病毒或欧洲蝙蝠狂犬病毒1型等狂犬病毒属病毒，并不结合RABV的受体p75神经营养因子受体。类似地，钱迪普拉病毒的糖蛋白G不结合低密度脂蛋白受体（LDLR），而LDLR家族成员已被证明在哺乳动物中可作为VSV的受体。鱼类弹状病毒，如VHSV和鳜弹状病毒（SCRV），是一类研究较少的病毒，其入侵机制尚不明确。

一些候选受体分子，如纤连蛋白和磷脂酰丝氨酸，已被认为与之相关，但这些病毒的确切受体仍不清楚。重要的是，尽管来自不同属（如诺维弹状病毒属、鳜弹状病毒属、诺维弹状病毒属）的弹状病毒均可感染鱼类，但尚无明确证据支持存在一种保守的、跨物种的受体，能够解释这些病毒广泛的宿主范围。

模式机理图（图片源自

PNAS

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四跨膜蛋白已成为多种病毒的潜在入侵因子，突显了其在病毒致病机制和嗜性中的重要性。四跨膜蛋白家族成员如CD9，已被证实可通过调节受体簇集和膜融合，促进多种病毒病原体的入侵。例如，CD9通过结合中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的主要病毒受体DPP4以及冠状病毒激活蛋白酶TMPRSS2，从而促进MERS-CoV的入侵。在鱼类中，VHSV感染会上调虹鳟鱼体内CD9的表达，提示其在病毒入侵中可能发挥作用。然而，CD9是否作为鱼类弹状病毒的受体，或者是否作为不同弹状病毒（尤其是跨属病毒）的保守受体，目前尚不清楚。

本研究报道了四跨膜蛋白CD9作为多种弹状病毒（包括VHSV（诺维弹状病毒属）、VSV（水疱性病毒属）和SCRV（鳜弹状病毒属））的保守功能性入侵受体。关键的是，作者鉴定出硝唑尼特（NTZ）——一种靶向G蛋白结构域IV的小分子抑制剂——能够有效抑制VHSV、SCRV和VSV的感染。该研究结果揭示了CD9是弹状病毒一个先前未被识别的跨物种入侵受体，从而为理解弹状病毒的致病机制提供了关键的机制性见解，并为广谱抗病毒治疗提供了一个潜在靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2530369123