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数据库Cell Death & Differ：山东大学李魏玮等团队发现机械应力加重糖尿病足损伤，内源性神经肽CST为线粒体泄漏“踩下刹车”
糖尿病并发症常发生于机械应力区域，然而生物力学与代谢功能障碍之间的分子联系尚不明确。
2026年3月13日，山东大学李魏玮，魏志坚，刘新宇和赵云鹏共同通讯在
Cell Death & Differentiation
在线发表题为
Cortistatin antagonizes Piezo1-STING axis and facilitates mitochondrial homeostasis of keratinocytes by attenuating AGEs accumulation in diabetic ulcers
的研究论文。
该研究证实，机械应力可诱导角质形成细胞中葡萄糖积聚及下游代谢应激。机制上，Piezo1的激活导致细胞内葡萄糖过载和晚期糖基化终末产物（AGEs）积累，进而诱导线粒体DNA（mtDNA）泄漏至胞质，并随后激活环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（STING）信号级联（cGAS-STING通路）。
角质形成细胞特异性敲除Piezo1显著减少了AGEs积累并维持了线粒体完整性，而STING缺失也表现出类似的下游保护效应。值得注意的是，作者发现内源性神经肽皮质抑素（CST）是Piezo1的一种先前未被识别的抑制性配体。
CST结合可减轻机械应力下的钙内流与葡萄糖积聚，在体外实验及糖尿病溃疡（DUs）模型中均表现出显著的保护作用。这些结果揭示了一条整合机械与代谢信号、驱动糖尿病中角质形成细胞功能障碍的CST-Piezo1-STING调控轴。
葡萄糖代谢的精确调控对于维持能量平衡和生物合成稳态至关重要，它确保细胞能够在不同的营养和信号条件下灵活调整葡萄糖利用，以满足代谢需求。值得注意的是，糖酵解的异常增强可能损害细胞功能。例如，在神经元中，蛋白酶体系统持续降解糖酵解调节因子6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3，以抑制糖酵解并促进磷酸戊糖途径，从而维持抗氧化防御。然而，蛋白酶体功能障碍或兴奋性毒性可稳定6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3，增强糖酵解，最终引发细胞损伤。
这些发现表明，糖酵解的精细调控对于细胞稳态和氧化还原平衡至关重要。在糖尿病诱导的全身性高血糖状态下，体细胞长期暴露于高葡萄糖环境，可能发生代谢超载，使得糖酵解调控尤其脆弱。因此，阐明糖尿病条件下特定组织或细胞类型中的葡萄糖超载及其内在调控机制，可能为维持代谢稳态和预防葡萄糖诱导的细胞损伤提供见解。
糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的常见内分泌疾病。持续的全身性高血糖使患者易发生多种并发症。尽管高血糖是主要驱动因素，但并发症似乎优先影响暴露于独特机械应力的组织。例如，糖尿病足溃疡通常发生在持续承重的足底区域，肾病在慢性血流动力学应力下发生于肾小球，而视网膜病变则影响暴露于眼压波动和巩膜张力的视网膜细胞。此外，周围神经病变并不直接导致溃疡，而是通过降低保护性感觉、诱导肌肉萎缩和足部畸形而促成溃疡。
这些改变影响压力分布和步态，增加重复性负荷，并通过机械应力促进溃疡形成。这一模式提示，机械应力可能与细胞葡萄糖代谢发生交互作用，从而驱动局部组织损伤。据估计，每年有1860万患者发生糖尿病足溃疡，其中超过一半发生感染，五分之一需要截肢。截肢后五年死亡率超过70%，给患者、家庭和社会带来沉重负担。因此，阐明在高葡萄糖环境因素中机械应力如何调控细胞代谢和损伤通路，对于理解和管理糖尿病并发症可能至关重要。
晚期糖基化终末产物是葡萄糖与生物大分子（如蛋白质、脂质或DNA）通过非酶促反应形成的稳定修饰产物。细胞内晚期糖基化终末产物的积累在很大程度上取决于葡萄糖的可利用性和浓度。
晚期糖基化终末产物可通过共价交联或受体交互作用（例如晚期糖基化终末产物受体），触发细胞损伤、自噬失调和细胞凋亡等病理反应，从而促进慢性退行性疾病。晚期糖基化终末产物可改变细胞内蛋白质的结构和功能，其对线粒体蛋白质的修饰可能导致线粒体损伤和膜结构破坏，从而扰乱能量代谢和细胞稳态。
模式机理图（图片源自
Cell Death & Differentiation
）
Piezo1是一种机械敏感性离子通道，可将细胞外机械信号转化为细胞内信号，调节离子稳态和下游过程。近期研究及作者的初步数据显示，在糖尿病足溃疡组织中，尤其是溃疡边缘的角质形成细胞，Piezo1表达显著增加，同时细胞内晚期糖基化终末产物水平升高。
在溃疡部位慢性机械负荷和高血糖的背景下，这种上调可能代表对应激的病理反应。因此，系统研究Piezo1在糖尿病足溃疡中的调控机制，可能有助于阐明机械应力在溃疡发病机制中的作用。
角质形成细胞是皮肤屏障的关键组成部分，对于维持完整性和支持伤口愈合至关重要。在糖尿病足溃疡进展中，角质形成细胞直接暴露于溃疡部位的机械应力和高血糖。此外，角质形成细胞不仅可作为被动的免疫屏障细胞，也可作为炎症信号的主动来源和放大器。
它们能够通过分泌细胞因子和趋化因子放大局部炎症反应。鉴于其对病理微环境刺激的高度敏感性及其在局部炎症环境中的关键作用，角质形成细胞在糖尿病足溃疡中值得密切关注。对其在糖尿病足溃疡中的行为及与Piezo1相关机制进行全面分析可能具有重要意义。
线粒体损伤损害能量代谢并导致线粒体DNA胞质泄漏。泄漏的线粒体DNA作为一种危险相关分子模式，被环状GMP-AMP合成酶识别，从而激活环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激蛋白通路，诱导I型干扰素和炎症细胞因子，放大局部炎症反应。
胞质DNA感应通路在感染、自身免疫和组织损伤中起关键作用，使其成为潜在的治疗靶点。环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激蛋白通路似乎在组织损伤和应激下充当促炎信号的主要放大器。在糖尿病足溃疡中，线粒体DNA泄漏（可能由晚期糖基化终末产物诱导的线粒体损伤引起）可能激活该通路并调节局部炎症。
本研究旨在利用糖尿病足溃疡模型复制病理条件，阐明细胞内葡萄糖超载如何导致细胞损伤。糖尿病足溃疡中的机械应力和高血糖可能改变角质形成细胞中Piezo1的表达和激活。这些改变可能扰乱细胞内葡萄糖代谢，增强晚期糖基化终末产物形成，并促进伴随线粒体DNA泄漏的线粒体损伤，可能通过环状GMP-AMP合成酶-干扰素基因刺激蛋白通路触发炎症反应。
本研究系统探讨了Piezo1在糖尿病足溃疡角质形成细胞中的调控及其病理作用，提出Piezo1激活可能介导一种不依赖于葡萄糖转运蛋白的、应激依赖的非经典葡萄糖内流途径。这些发现凸显了Piezo1在整合机械和高血糖信号以调控糖尿病足溃疡微环境中代谢应激和炎症方面的潜在作用。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01699-5
