B7-H3 CAR-T 外泌体递送核酸治疗实体瘤，首款外泌体 CAR-T 明年将启动临床

外泌体可在稳定脂质双层膜内包裹核酸、蛋白质、脂质等物质，介导细胞间通讯。其纳米尺寸使其能高效穿透生物屏障、实现肿瘤部位选择性富集并延长体内循环时间，具有治疗实体瘤的潜力。

免疫细胞来源的外泌体（包括 DC、NK、T 及 CAR-T 细胞）已展现出良好抗肿瘤效果。T 细胞来源外泌体可携带穿孔素、颗粒酶等细胞毒性分子，不依赖细胞活化与增殖即可诱导肿瘤细胞凋亡。CAR-T 细胞分泌的外泌体同样携带 CAR 分子及颗粒酶、穿孔素等杀伤因子，因此继承了部分 CAR-T 的肿瘤杀伤能力，且不含 PD-1，可避免肿瘤细胞介导的免疫抑制。

食管鳞状细胞癌（ESCC）恶性程度高、进展快、预后差，晚期治疗选择极为有限。B7-H3 在 ESCC 及多种实体瘤中广泛高表达，参与肿瘤进展、免疫抑制及血管生成，且与患者不良预后显著相关，是理想治疗靶点。

微小 RNA（miRNA）长度约 20–24 nt，主要通过结合靶基因 3′-UTR 抑制 mRNA 表达或促进其降解，广泛调控生物学过程。miR-145 在多种肿瘤中表达下调，发挥抑癌作用，能够通过靶向不同的受体蛋白调控各种肿瘤的进展。

因此，研究人员构建靶向 B7-H3 的 CAR 慢病毒并转导 T 细胞，再经过扩增、诱导外泌体大量分泌、纯化等一系列步骤获得外泌体，并装载 miR-145，获得双功能的工程化外泌体（exo-CT-145），具有以下优势：可穿透实体瘤基质，解决 CAR-T 浸润不足问题；无活细胞，不扩增，安全性高；储存、制备、给药更简便，可标准化生产。

在体外研究中，exo-CT-145 可显著抑制 ESCC 细胞增殖、侵袭、迁移并诱导凋亡；在体内小鼠研究中，exo-CT-145 可高效靶向富集于肿瘤组织，显著抑制肿瘤生长、降低肿瘤血管生成，延长小鼠生存期。对体重、主要脏器（心、肝、脾、肺、肾）无明显损伤，肝肾功能指标正常，未诱发 IL-2、IL-8、TNF-α 等细胞因子风暴。

CAR-T 和外泌体均是当下的热门，CAR-T 衍生外泌体和利用外泌体递送开发 CAR-T 均已经有有研究者进行探索。

在一篇题目为「Sequential Targeting Hybrid Nanovesicles Composed of Chimeric Antigen Receptor T-Cell-Derived Exosomes and Liposomes for Enhanced Cancer Immunochemotherapy」的文章中，研究团队通过超速离心技术从培养的双特异性 MSLN/PD-L1 CAR-T 细胞培养基中分离并纯化外泌体，进而与肺靶向脂质体融合并装载紫杉醇（PTX）得到混合纳米囊泡（Lip-CExo@PTX）。

Lip-CExo@PTX 能迅速在肺部积聚并靶向 MSLN 阳性肿瘤细胞，PTX 促进细胞裂解并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），进而吸引更多淋巴细胞浸润肿瘤组织，同时阻断 PD-L1 以减少浸润性 T 细胞的耗竭。

一篇题为「Inhalable CAR-T cell-derived exosomes as paclitaxel carriers for treating lung cancer」的文章报道了一种利用 CAR-T 细胞产生的外泌体（CAR-Exos）递送 PTX 以治疗非小细胞肺癌的方法。

Nature 上有一篇「CAR exosomes derived from effector CAR-T cells have potent antitumour effects and low toxicity」文章报道了 CAR-Exos 在小鼠体内展现出的强大抗肿瘤活性，并在小鼠异种移植模型中显示出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用。重要的是，研究人员发现 CAR-Exos 不表达 PD-1，因此不会像 CAR-T 疗法那样在实体瘤治疗中受到活性限制。

在利用 CAR-T 衍生外泌体的研究中，主要是集中在实体瘤这一适应症上，利用外泌体装载小分子治疗药物或者核酸类药物，结合 CAR-T 外泌体自身的抗原靶向性与细胞毒性，构建协同治疗体系，同时规避传统 CAR-T 疗法在实体瘤中面临的困境，提供了潜在治疗手段。

今年 2 月，中国医药大学附属医院和长圣生技共同宣布成功研发全球首创 EXO001 靶向外泌体平台，可直接在体内编程 T 细胞，生成纳米抗体多靶点 CAR-T 细胞，已经在多项实体瘤动物研究中展现出显著疗效，甚至能够完全清除肿瘤细胞。

EXO001 是由基因工程 HEK293T 稳定细胞产生的 CD3e Nb-EVs 候选产品，核心设计是让外泌体成为「体内免疫训练的载体」。经静脉注射后，外泌体进入体内循环后，会经过脾脏等重要免疫器官，将 Nb-CAR.BiTE 精准递送至 T 细胞，在病人体内完成免疫编程，训练 T 细胞转化为多靶向 CAR-T 细胞，再由这些细胞瓦解免疫抑制性肿瘤微环境并杀伤肿瘤细胞。

研究团队在直肠癌、胰腺癌、恶性脑瘤与卵巢癌等多种实体瘤小鼠模型中证实，静脉注射 EXO001 可在体内有效生成 CAR-T 细胞，并成功渗透肿瘤微环境，显著抑制肿瘤生长，将生存期延长 2 至 3 倍，部分动物更出现癌细胞完全消失、长期无复发的成果。 同时，EXO001 采用外泌体作为递送载体，相较于病毒或合成脂质材料，具更高生物相容性和安全性，不易产生抗药抗体，有助于降低免疫相关风险。

相关研究成果已经在刊登在国际权威期刊 Advanced Science 上，目前，长圣生技正在进行开发和临床试验筹备，预计将在明年启动。

整体而言，CAR-T 与外泌体的发展呈现出交叉融合的趋势，CAR-T 衍生外泌体将向多功能协同治疗方向探索，外泌体 CAR-T 将成为体内 CAR-T 制备的突破口之一，目前两个发展方向均处于早期阶段，作为新兴前沿技术，二者未来将有望推动治疗手段朝着更高效、更安全、更具临床转化价值的方向稳步前进。

责任编辑丨浔

校对丨浔

参考资料：

1.Yang, R.,,, et al. 2026. “Engineered CAR-T–Derived Exosomes Co-Delivering miR-145 and Cytotoxic Proteins for Targeted Solid Tumour Therapy.” Journal of Extracellular Vesicles15, no. 3: e70245.

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