礼来Orforglipron获批！且看非肽类小分子GLP-1赛道风云录
发布时间：2026-04-07来源：药事纵横
与肽类GLP-1药物相比，非肽类小分子GLP-1R激动剂具备口服生物利用度高、给药方便等优势，是2型糖尿病和肥胖症治疗领域颇具前景的新方向。2026年4月1日，礼来宣布Orforglipron获得FDA上市批准，Orforglipron成为全球首款非肽类小分子GLP-1R激动剂。面对这一潜力巨大的赛道，国内外药企如何布局？哪些品种进展最快？本文将梳理研发进展靠前的代表性品种。1、Danuglipron与Lotiglipron：从领跑到折戟
目前全球在研的非肽类小分子GLP-1R激动剂主要分为两大技术路线：辉瑞Danuglipron代表的结构类型和礼来Orforglipron代表的结构类型。从布局的专利来看，多数企业选择了辉瑞Danuglipron路线。所以，我们先从Danuglipron（PF06882961）和Lotiglipron（PF07081532）谈起。Danuglipron由辉瑞开发，在动物模型中展现出显著的降糖、减重及心脏保护效果。Ⅱ期临床试验进一步验证了其疗效：在2型糖尿病及肥胖人群中，可剂量依赖性地显著降低糖化血红蛋白和体重。但突出的胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻）成为硬伤，高剂量组停药率超过70%。Lotiglipron由Danuglipron结构优化而得，半衰期显著延长，可以实现每日1次口服给药。Lotiglipron在Ⅰ期临床显示较好疗效，但因导致转氨酶升高等安全性原因，2023年6月，辉瑞宣布在Ⅱ期临床阶段停止推进。2025年4月，尽管Danuglipron疗效确切，辉瑞最终还是因肝毒性、高停药率及管线优先级调整，彻底终止了其临床开发。2、Orforglipron（奥氟格列隆）：接棒突围
如果说Danuglipron代表了一条技术路线，那么礼来的Orforglipron（LY3502970）则是另一条——两者的分子骨架完全不同。Orforglipron（奥氟格列隆）由Chugai Pharmaceutical开发，2018年将全球开发与商业化权益授权给礼来。2026年4月1日，礼来宣布FDA批准Orforglipron（Foundayo™）上市，用于肥胖/超重。2型糖尿病适应症的上市申请计划今年提交。国内方面，Orforglipron的上市进程也在同步推进。2026年1月，NMPA正式受理奥氟格列隆片的上市申请。从临床数据看，orforglipron的表现理想：（1）肥胖（ATTAIN-1，72周，n=3127）：研究结果显示，各剂量组体重降幅均显著优于安慰剂，心血管代谢指标亦显著改善。不良事件以轻中度胃肠道反应为主，安全性特征与已知GLP-1R激动剂一致。（2）肥胖合并2型糖尿病（ATTAIN-2，72周，n=1613）：该研究主要终点指标是从基线至第72周体重的平均百分比变化，关键次要终点指标也包括了所有剂量组HbA₁c的平均变化。结果显示如下表，Orforglipron各剂量组体重降幅均显著优于安慰剂，且呈剂量依赖性；安全性方面，不良事件以轻至中度胃肠道反应为主，多发生于剂量递增阶段。（3）2型糖尿病（ACHIEVE-3，52周，头对头vs口服司美格鲁肽，n=1698）：该研究主要终点为糖化血红蛋白（HbA₁c）自基线至第52周的变化。结果显示，orforglipron两个剂量组在降糖效果上均不劣于口服司美格鲁肽的两个剂量组，但胃肠道不良反应和因不良事件中止治疗的比例在orforglipron组中更高。Danuglipron和Lotiglipron因肝酶升高而终止开发，其肝毒性原因尚不明确，可能与药物早期筛选的偶然结果有关。这一背景让业界格外关注Orforglipron的肝脏安全性。所幸，从上述试验结果来看，未发现Orforglipron存在肝毒性。3、冲刺阶段：四款国产小分子GLP-1挺进III期
从全球研发格局来看，非肽类小分子GLP-1R激动剂的竞争已进入关键阶段。目前仅礼来的Orforglipron获批，但紧随其后的III期临床阵营中，国内企业占据了绝对主力——华东医药HDM1002、闻泰/箕星VCT220、德睿智药MDR-001、恒瑞HRS-7535均已推进至III期。照此势头，第二款获批上市的小分子GLP-1很可能来自中国。进展靠前的非肽类小分子GLP-1R激动剂
4、从分子结构窥见各药企的“微创新”之路
多家药企布局口服小分子GLP-1R激动剂。但目前关于口服小分子GLP-1R激动剂的开发策略仍以Follow为主，从公开的专利来看，大部分企业可能Follow了Danuglipron的结构。包括已经进入Ⅲ期临床的四个品种：HDM1002已进入临床Ⅲ期，适应症为2型糖尿病和超重/肥胖。目前尚未公开HDM1002的结构，根据华东医药公布的专利，HDM1002可能是以下结构，主要是将Danuglipron的氰基替换为氧杂环丁烷。而下图两个结构区别在于氟氯原子的相互替换，与danuglipron的区别下图已圈出。2024年，恒瑞将包括HRS-7535在内的小分子GLP-1权益授权给Hercules公司（除大中华区外）。HRS-7535结构上沿用了Danuglipron骨架。HRS-7535目前已进入临床Ⅲ期，适应症为2型糖尿病和超重/肥胖。尚未公开HRS-7535的结构，根据恒瑞医药公布的专利，HRS-7535可能是以下结构。HRS-7535也沿用了Danuglipron的骨架。与Danuglipron结构的差异已圈出。VCT220（CX11）由成都闻泰开发，2024年12月，箕星获得除中国区以外的全球权益。目前，VCT220已进入Ⅲ期临床，适应症为超重/肥胖，而2型糖尿病适应症的Ⅰ期临床也在开展中。目前尚未公开VCT220的结构，从闻泰公开的专利看，VCT220可能的结构如下，同样也是follow Danuglipron。与Danuglipron结构的差异已圈出。杭州德睿智药的MDR-001是国内首个人工智能设计（AIDD）的药物分子，已进入进入Ⅲ期临床，适应症为超重/肥胖。目前尚未公开MDR-001的结构，从公开的专利看，MDR-001可能的结构如下，同样沿袭了Danuglipron的设计思路，图中圈出的部分即为两者结构差异所在。另外，同样遵循Danuglipron开发路径的，还包括成都地奥制药的DA-302168S、信立泰的SAL-0112等，这些药物也已推进至临床Ⅱ期。围绕orforglipron的专利改造同样活跃。包括Gasherbrum Bio的Aleniglipron（GSBR-1290）、上海诚益生物（后授权给AZ）的Elecoglipron（ECC 5004），歌礼制药的ASC30围绕Orforglipron改造，但仍在临床Ⅱ期。6、Ⅱ期结果：进展靠前的四款国产小分子GLP-1的疗效和安全性如何？
12周中国II期试验（超重/肥胖，无糖尿病）：HDM1002 100 mg BID、200 mg BID、400 mg QD组体重变化分别为-4.63%、-6.08%、-6.83%，安慰剂组-2.88%（200 mg BID、400 mg QD组与安慰剂比较差异显著）。腰围、BMI、血压、HbA1c、ALT等代谢指标均改善。安全性良好，不良反应多为轻中度胃肠道反应，各组未见肝酶升高趋势。36周中国II期试验（肥胖，BMI 28~40，无糖尿病）：第26周，HRS-7535 30 mg、60 mg、120 mg、180 mg组体重变化分别为-2.99%、-7.17%、-6.17%、-9.36%，安慰剂组-2.50%。180 mg组第36周变化达-9.50%，35.4%受试者减重≥10%（安慰剂组6.5%）。安全性与其他GLP-1类药物一致，不良事件以轻中度胃肠道反应为主（多见于滴定期），因不良事件停药率为2.1%，未见肝酶升高趋势。16周中国II期试验（超重/肥胖，无糖尿病）：VCT220 80 mg、120 mg组体重变化分别为-5.8%、-7.4%，160 mg快速/慢速滴定组体重变化分别为-9.7%和-9.4%（p≤0.001），安慰剂组-1.6%。体重相关指标及心脏代谢指标（包括肝酶、血压）均获改善。耐受性良好，主要不良事件为轻中度胃肠道反应，未见肝损伤信号。24周中国IIb期试验（超重/肥胖伴体重相关合并症）：MDR-001各剂量组（90~180 mg BID）体重变化-8.2%~-10.3%（绝对减重7.4~9.2 kg），安慰剂组2.4 kg（P<0.00001）。腰围、血脂、血压等代谢指标改善。安全性优异，无药物相关严重不良事件，仅0.8%因不良事件停药；胃肠道反应轻中度，集中于滴定期前6周。受试者整体肝脏方面安全性表现良好，且入组约20%有肝功能异常史者中，未见转氨酶升高，治疗组转氨酶较基线明显下降。仅从数据看，四款口服小分子GLP-1激动剂在超重/肥胖人群中均展现出显著减重疗效与多重代谢获益，耐受性良好，胃肠道反应多为轻中度可控。尤为重要的是，虽结构源自Danuglipron，但II期临床显示它们的肝脏安全性良好。从HRS-7535和MDR-001已公开数据看，因不良事件停药率较低。7、结语
辉瑞折戟在前，Danuglipron和Lotiglipron因肝毒性等问题已终止开发，问题或与分子结构相关。目前推进至Ⅲ期的品种推测均为Danuglipron的follow产品，另有多款follow品种正处于Ⅱ期临床阶段。这不禁引人追问：即便部分Ⅲ期产品在Ⅱ期未显示肝毒性，其他follow品种能否真正摆脱肝毒性与高停药率？follow Orforglipron又是否具有更高的安全性？但对想入局的企业而言，机会同样存在。因为不同于肽类GLP-1，小分子GLP-1结构改造空间大，更易通过专利形成护城河，尤其是Danuglipron专利保护范围窄的情况下，突破空间更大。只是需要警惕，由于结构相似性较高，研发赛道容易“撞车”——毕竟盯着这块蛋糕的人很多。[1] Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. N Engl J Med. 2025;393(18):1796-1806. doi:10.1056/NEJMoa2511774[2] Horn DB, Ryan DH, Kis SG, et al. Orforglipron, an oral small-molecule GLP-1 receptor agonist, for the treatment of obesity in people with type 2 diabetes (ATTAIN-2): a phase 3, double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet. 2026;406(10522):2927-2944. doi:10.1016/S0140-6736(25)02165-8[3] Rosenstock J, Yabe D, Cox D, et al. Efficacy and safety of once-daily oral orforglipron compared with oral semaglutide in adults with type 2 diabetes (ACHIEVE-3): a multinational, multicentre, non-inferiority, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2026;407(10534):1147-1160. doi:10.1016/S0140-6736(26)00202-3[4] Oral_presentation_ASC30_EASD_20250916_final_version.pdf[5] Gu W, Zhang L, Li L, et al. Efficacy and safety of a novel oral small molecule GLP-1RA in Chinese obese adults without diabetes. Diabetes. 2025;74(Suppl 1):865-P. doi:10.2337/db25-865-P[6] Ji L, Gao L, Meng C, et al. Efficacy and safety of VCT220 in Chinese adults with overweight or obesity. Diabetes. 2025;74(Suppl 1):743-P. doi:10.2337/db25-743-P[7] Zhang H, Wu T, Wu Y, et al. Binding sites and design strategies for small molecule GLP-1R agonists.Eur J Med Chem. 2024;275:116632. doi:10.1016/j.ejmech.2024.116632[8] Șeremet OC, Pușcașu C, Andrei C, Nițulescu G, Zbârcea CE, Olaru OT. Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonists: A Promising Pharmacological Approach.Medicina (Kaunas). 2025;61(11):1902. Published 2025 Oct 23. doi:10.3390/medicina61111902
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