1、委托方机构与人员存在不足：

（1）组织架构与职责不清晰，如：质量管理部门的职责缺少指导和监督委托生产过程的内容；未明确企业负责人应定期听取质量管理负责人质量管理工作汇报的岗位职责；未明确委托生产品种直接负责的主管人员和其他责任人员及职责；未规定派驻人员资质、职责和监控内容。

（2）关键人员跨企业重复任职或资质不符合要求，如：企业负责人非企业全职人员；委托生产无菌制剂的质量负责人、生产负责人等关键人员无从事无菌制剂生产和质量管理经验；药物警戒负责人从事药物警戒工作未满三年。

（3）人员履职能力不足，如：关键人员对委托生产相关法规、委托生产产品的生产工艺不熟悉；派驻人员对岗位职责和产品不熟悉；配备的QA、QC人员不具备相应的履职能力。

（4）人员配备数量不足或关键人员变更频繁，如：配备的QC人员数量与实际委托生产情况不匹配；多名关键人员一年内多次变更。

（5）培训体系不完善，如：未对人员开展职责相关的培训，未开展与所生产产品相关的专业知识培训。

 2、委托方质量管理体系不健全：

（1）委托生产相关制度缺失，如：未制定委托生产过程指导和监督相关制度；未对委托生产的产品返工、重新加工或回收、重新包装等活动进行规定；未制定委托生产的药品留样、持续稳定性考察、变更控制、偏差管理、自检、产品质量回顾分析、追溯、销售、储存、发运和召回等管理制度；未制定双方质量信息沟通及处置管理规程。

（2）文件内容不完整或机械套用A证模板，如：变更控制、偏差管理、纠正预防措施、留样、持续稳定性考察、年度报告、发运与召回、不合格品销毁等管理文件，未包括委托生产相关的内容。

（3）对物料供应商管理不规范，如：部分物料未纳入供应商管理；供应商目录信息且更新不及时；未与供应商签订质量保证协议；未按要求对供应商实施现场审计；未基于风险规定不同级别物料的审计方式和周期。

（4）对委托生产品种的质量风险管理不足，如：季度风险分析、自检、对受托方发起的委托产品偏差以及OOS调查的审核等流于形式；未有效识别、分析委托生产过程中可能的风险并制定相应控制措施；未针对共线生产评估识别出的风险制定有效的控制措施；未对委托运输的第三方公司的质量保证能力和风险管理能力进行评估。

 3、委受托双方体系衔接以及质量协议存在不足：

（1）技术文件未有效对接，如：未向受托方提供生产工艺、质量标准、产品毒性数据等资料；受托方制定的原料内控质量标准限度与持有人转移的质量标准限度不一致。

（2）质量信息沟通不畅，如：受托方对生产车间进行改扩建，实施与受托生产产品相关的变更等，均未提前告知委托方；受托方未按照质量协议约定将偏差、OOS的调查结果报告委托方，委托方也未跟踪关注。

（3）机械套用质量协议模板，未细化质量管理措施，如：质量协议中出现“产品生产使用的物料采购由持有人/受托方负责”、“质量协议约定的责任方负责物料放行”等内容；对质量信息沟通传递的方式及具体流程、变更的审批及流程、物料入厂检验结果抽查审核以及不合格物料、剩余物料、废弃物料的处理等责任未进行明确约定。

（4）双方文件规定与质量协议约定不匹配对应，如：质量协议对变更控制、偏差管理、产品质量回顾分析等就委托双方职责参照质量协议模板进行了规定，但与双方体系文件中对变更控制、偏差管理的分级、分类以及产品质量回顾分析的范围和要求不同。

4、委托生产现场审核存在不足：

（1）未按照质量协议约定的频次开展现场审核。

（2）未制定现场审核方案，无现场审核记录。

（3）现场审核报告内容不全，如：简单罗列受托方基本信息，未关注与产品质量密切相关的控制要素；无物料管理、工艺验证、清洁验证、共线生产风险评估等内容；未能突出受托方生产、检验等条件是否与委托生产产品相适应；因受托方监督检查不符合要求而开展的有因审计，未重点关注受托方的具体整改措施。

（4）未对现场审核后受托方缺陷的整改情况进行确认。

（5）未关注受托方的不良信用记录情形并进行评估。

 5、对受托生产的管理不到位：

（1）未对受托方制定的受托产品质量标准、工艺规程等文件进行审批，未对工艺验证、清洁验证、分析方法确认/验证等确认与验证材料进行审核。

（2）对受托生产监督不足，如：派驻人员的监督记录只对是否监督进行打勾，无关键过程数据。

（3）对受托方文件审核流于形式，如：共线生产风险评估报告存在较多问题，评估产品比实际共线产品少、无评估结论等，委托方未识别；受托方设备确认参数未涵盖受托生产品种工艺操作参数。

（4）对受托方物料管理监督不严，如：超过复验期的物料未进行检验；受托方未按照持有人的要求进行物料全项检验但持有人授权的派驻人员仍签字放行。

（5）对受托方检验过程监督不足，如：未识别物料检验的异常结果；委托生产产品持续稳定性考察多次出现OOS，持有人未参与调查和跟踪处理。

（6）实际执行与协议不相符，如：协议规定由持有人采购的物料实际为受托方采购；受托方规定的留样范围和数量与协议规定不一致等。

6、责任赔偿能力存在问题：

（1）未建立委托生产责任赔偿的相关程序和制度。

（2）商业保险协议未明确有效期。

（3）未评估责任赔偿能力是否与产品风险、市场规模、人身损害赔偿标准等相匹配。

1、物料验收入库不规范，如

（1）仓库管理员在验收某物料时未对外包装的完整性进行检查；

（2）物料合格供应商名单未发至仓库，仓库人员验收某物料时未核对是否来自合格供应商；

（3）某物料验收记录未包括物料供应商和生产商的信息；

（4）需要冷藏贮存的某物料在验收时，未确认其运输过程。

2、物料贮存条件不符合要求，如

（1）贮存条件为阴凉干燥处保存的某物料存放在常温库，且常温库未配备温湿度调控设施；

（2）需遮光保存的某物料放在仓库靠近窗户的位置，现场检查时存在阳光直晒物料的情况；

（3）药品说明书和标签未设置专门区域存放，直接存放辅料库中的货架上。

（4）常温库物料堆放杂乱，不同的物料放在同一托盘上。

3、物料标识信息不全或不准确，如

（1）物料标识内容信息不全，如缺少内部物料代码；

（2）微晶纤维素供应商标签未体现产品型号；

（3）某物料取样标识显示该件已取样，但检查发现无开包痕迹；

（4）某进口原料药无中文标签，无境内代理商名称；

（5）尚未进行检验的某物料存放在合格状态标识的区域内。

4、物料发放不规范，如

（1）未按照先进先出和近效期先出的原则发放物料；

（2）物料发放记录未记录所用产品的名称和批号，缺乏可追溯性；

（3）某第二类精神药品原料药发放未执行双人签名。

5、不合格物料的管理不规范，如

（1）检验不合格的某原料药直接存放在原料库地架上，未进行物理隔离；

（2）某辅料检验不合格后，企业作退货处理，但处理记录显示退货未经质量负责人批准。

6、供应商的管理不到位，如

（1）未按文件规定的频次对物料供应商进行审计；

（2）质量管理部门未定期对供应商进行再评估；

（3）某物料供应商质量档案内容不全，如缺少质量协议等；

（4）药液除菌过滤器作为耗材管理，未按照供应商要求进行管理；

（5）更换供应商未履行变更控制程序。

1、物料验收入库不规范，如

（1）仓库管理员在验收某物料时未对外包装的完整性进行检查；

（2）物料合格供应商名单未发至仓库，仓库人员验收某物料时未核对是否来自合格供应商；

（3）某物料验收记录未包括物料供应商和生产商的信息；

（4）需要冷藏贮存的某物料在验收时，未确认其运输过程。

2、物料贮存条件不符合要求，如

（1）贮存条件为阴凉干燥处保存的某物料存放在常温库，且常温库未配备温湿度调控设施；

（2）需遮光保存的某物料放在仓库靠近窗户的位置，现场检查时存在阳光直晒物料的情况；

（3）药品说明书和标签未设置专门区域存放，直接存放辅料库中的货架上。

（4）常温库物料堆放杂乱，不同的物料放在同一托盘上。

3、物料标识信息不全或不准确，如

（1）物料标识内容信息不全，如缺少内部物料代码；

（2）微晶纤维素供应商标签未体现产品型号；

（3）某物料取样标识显示该件已取样，但检查发现无开包痕迹；

（4）某进口原料药无中文标签，无境内代理商名称；

（5）尚未进行检验的某物料存放在合格状态标识的区域内。

4、物料发放不规范，如

（1）未按照先进先出和近效期先出的原则发放物料；

（2）物料发放记录未记录所用产品的名称和批号，缺乏可追溯性；

（3）某第二类精神药品原料药发放未执行双人签名。

5、不合格物料的管理不规范，如

（1）检验不合格的某原料药直接存放在原料库地架上，未进行物理隔离；

（2）某辅料检验不合格后，企业作退货处理，但处理记录显示退货未经质量负责人批准。

6、供应商的管理不到位，如

（1）未按文件规定的频次对物料供应商进行审计；

（2）质量管理部门未定期对供应商进行再评估；

（3）某物料供应商质量档案内容不全，如缺少质量协议等；

（4）药液除菌过滤器作为耗材管理，未按照供应商要求进行管理；

（5）更换供应商未履行变更控制程序。

一、机构人员与资源

1.药品安全委员会问题。药品安全委员会未建立合理工作机制和程序，未按照程序开展工作。药品安全委员会职责不清晰。药品安全委员会成员无任命文件。召开的药品安全委员会会议材料缺少，无会议纪要，无工作记录或记录过于简单。

2.相关部门职责问题。药物警戒活动涉及质量部和生产部等，但职责文件中未体现其药物警戒相关工作职责或其职责与药物警戒体系文件中规定的不一致。

3.药物警戒负责人与专员问题。药物警戒负责人对药物警戒相关法规、规章、指导原则不熟悉，未在国家药品不良反应监测系统中及时更新药物警戒负责人信息。药物警戒专职人员数量与持有人药物警戒活动不匹配，专员专业不符合要求，不熟悉相关法规、指导原则、技术指南等。

4.培训问题。未制定药物警戒培训计划，未开展培训或培训内容与实际工作不相适应，未对培训效果进行评估，部分参与药物警戒活动的人员未接受培训。

二、质量管理与文件记录

1.质量管理问题。药物警戒质量控制无具体量化指标或指标不明确，未将药物警戒质量目标分解落实到具体部门和人员。

2.内审问题。内审不能发现问题或内审发现问题未能及时采取纠正和预防措施。内审记录不完整，缺少内审方案和会议纪要，内审独立性、专业性不能保障。

3.制度与规程文件管理问题。制度和规程文件不能覆盖关键药物警戒活动，如缺少对第三方平台信息化系统管理制度文件，聚集性事件监测处置相关制度文件，重点监测相关制度文件。未对制度和规程文件定期审查、及时更新。药物警戒体系主文件不符合要求或未及时更新，缺少附录与内容。涉及药物警戒活动的文件未经药物警戒部门审核。

4.文件记录问题。记录与数据不完整，不可追溯，受让其他持有人药品注册证书时，药物警戒相关数据记录缺失。

三、监测与报告

1.信息收集途径问题。不良反应报告自主收集途径不够畅通有效，没有建立多种渠道收集报告模式。

2.信息处置问题。未对国家中心反馈的数据及时进行定期下载处置。药品不良反应信息台账记录不完整。不良反应报告、文献检索等原始记录表格设计不合理，未记录不良反应获知时间等，未对非预期不良反应报告中缺失的信息及时进行随访。

3.评价与报告问题。对药品不良反应严重性、预期性、关联性评价不科学、合规，报告时限不合规，超时限上报。

四、风险识别与评估

1.信号检测问题。信号检测的方法和频率不适当，药品信号检测管理规程中制定的信号检测范围不完善，未对识别到的新的药品安全风险进行评估，未对药品安全风险提出合理的评估意见。未按照要求制定重点监测药品目录，未加强对集采品种监测。

2.定期安全性更新报告问题。定期安全性更新报告未按照规定的频次和时限要求提交。定期安全性更新报告未经药物警戒负责人批准同意。定期安全性更新报告内容不符合要求，附件不全，报告中未列出不良反应、注意事项等修订前后的具体内容，未及时处理省不良反应监测中心对PSUR报告审核意见。

五、风险控制

1.风险管理与沟通问题。持有人未制定药物警戒计划，或药物警戒计划内容不符合要求，持有人未对在产品种开展过风险沟通。

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