同一种病原体，有人只是鼻塞，有人却重症甚至死亡，为什么？

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全文要点速览：

• 同一种病原体，有人只是鼻塞，有人却迅速重症甚至死亡——差别可能不在“病毒有多毒”，而在“你自身的免疫系统”。

• 一个离奇的病例与IEI：一种普通的环境细菌竟夺走了一个孩子的生命，答案可能是基因出了小差错——“免疫出生错误（IEI）”。

• 从“病原体中心”到“宿主中心”：感染并不只是病原体的事，基因的遗传变异会影响人的免疫系统功能。

• 新冠的启发：重症有时候来自免疫的“自我拆台”。

• 临床治疗：基因检测成为ICU的首选检查，新生儿的突变筛查使早期干预成为可能。

• 遗传的预测度：遗传能提供风险线索但不是定论，科学能做的还很有限。

原文作者：Diana Kwon

Michael Levin接到那个马耳他医院紧急电话的时候，刚开始在伦敦担任儿科感染病医生。当时是1980年代初，一个小男孩因为严重感染就诊，感染正蔓延至他全身，破坏多个脏器和组织。但他的医生找不到病原的踪迹。

男孩被转运至Levin的医院作进一步测试。令Levin和同事震惊的是，元凶是一种普通的细菌：偶发分歧杆菌（Mycobacterium fortuitum），存在于水和土壤中，通常是无害的。“人人都接触这种菌，但几乎没人得病。”如今任职于伦敦帝国理工学院的Levin说。尽管接受了积极治疗，这个男孩还是去世了。

这个病例显示出一个困扰医学界几十年的问题：为什么某些病原会使一些人严重感染，但其他人却毫发无损？有些人的免疫系统有什么特征，会使他们易感？这些差异又如何影响医生的防治策略？

后来发现，这名马耳他男孩有个兄弟和一个表亲也因分歧杆菌感染得过重病。经过数年搜寻，Levin和同事终于识别出了这些孩子重病的原因：一个遗传变异影响了干扰素- γ受体，这是一个多功能免疫分子，参与调控炎症[1]。之后不久，一组法国研究者发现，类似的突变还导致了另一种分歧杆菌导致的重病——这次是结核疫苗的减毒株。

那以后，研究者已经积累了数百个此类“免疫出生错误（IEI）”背后基因的突变数据库，它们使全球数百万人对许多传染病和免疫相关疾病易感，而这些疾病对大多数人不构成威胁。

个体免疫系统的差异影响他们与病原作战的能力，这一点似乎不言自明。但找到这些变异的具体原因，能够让研究者找到方法，治疗（乃至预防）一度被视作随机厄运的严重感染，比利时荷语鲁汶大学研究IEI的肿瘤学家和免疫学家Isabelle Meyts说。

这些发现已经开始改变临床实践。例如，医生可以为患者做相关突变的遗传筛查，或补充缺失的免疫因子。科学家也在持续拼凑出遗传因素影响感染疾病的多种方式——特别是在威胁生命的情况下。“我们越来越意识到，可能存在遗传因素，能够预测哪些人会产生严重的反应。”美国Montefiore Einstein医学中心研究感染性疾病的医学科学家Michael Abers说。

19世纪路易·巴斯德推广的疾病的病原体理论是革命性的。人们意识到肉眼不可见的微生物会致病，这催生了公共卫生举措，如改善卫生、疫苗和抗菌药物，这些进展极大改善了感染患者的预后。

但即使有了这些工具，仍然有人（尤其是一些儿童和老人）会因为通常可预防和治疗的感染患病甚至死亡，这意味着在感染疾病中仅关注病原体是不够的。

20世纪50年代，一些科学家已经开始关注宿主，特别是在通常无害的微生物致病的案例中。研究者自那时起已经发现，感染易感性的一个关键决定因素可能是人的基因。

一个著名的影响感染的遗传突变，是严重联合免疫缺陷症（SCID），这种遗传病导致患者丧失免疫系统功能，与十几个基因的突变有关。如果不加治疗，它通常会导致患儿在2岁前死亡。

好在SCID很罕见，估计50000例新生儿中仅有一例。但会导致免疫系统问题的遗传突变要常见得多。过去几十年里，研究者发现先天免疫缺陷与超过500个基因有关[3]。除了对感染性疾病的易感，这些突变还与其他免疫系统异常有关，包括自身免疫性疾病和过敏。

一些突变会削弱免疫系统，降低它与感染作战的能力。另一些会使人对感染过度响应，导致免疫反应失控，甚至危及生命。

虽然某些IEI导致患者对病原体普遍缺乏抵抗，但大多数是让人面临特定微生物的风险，如分歧杆菌、禽流感病毒、单纯疱疹病毒和脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis）。

“每种感染都有不同的机制。”美国国立卫生研究院（NIH）的传染病专家Steven Holland说。“不同基因应对不同感染，这并不意外。目前已知的突变大多导致重症，但也有一些和反复发生的轻度感染有关。”

此外，有些基因还能增强抵抗病原的能力。例如，编码CCR5（白细胞表面的一个受体）基因的一个突变会让人能够抵抗HIV[4]（但会增加西尼罗河病毒重度感染的风险）。编码FUT2（一种肠道粘膜上的蛋白质）的基因的突变，能帮助人们抵御诺如病毒，这种病毒会引发传染性很强的胃肠道感染。

2020年COVID-19疫情的高峰期，人们发现有些感染者病情危重，另一些人只有一点鼻塞。美国洛克菲勒大学儿科医生和免疫学家Jean-Laurent Casanova领导的一个庞大的科学家联盟发现，有10%的重症新冠患者有自身抗体——这些异常蛋白质会攻击患者自身。这些自身抗体会攻击那些调动免疫反应的信号分子，抑制了免疫防疫[5]。

Casanova团队随后在季节性流感、西尼罗河病毒等多种疾病的重症患者群体中，以及对黄热病疫苗等疫苗产生罕见不良反应的群体中，发现了同样的自身抗体。

目前还不清楚自身抗体为何以及如何形成。包括Casanova在内的一些科学家怀疑，这可能是遗传或后天突变的结果。他和另一些研究者已经鉴别出了一些可能产生这些自身抗体的突变，如多种干扰素相关基因的缺陷。还不清楚这些突变是否就是造成这些疾病中大部分重症病例的原因。

研究者仍然在探索遗传对感染结局造成影响的复杂机制。拥有突变不总是导致某人易感：IEI的表现难以预测。许多人携带免疫缺陷相关的突变，但从来没出现症状——这一现象称为不完全外显（incomplete penetrance）。虽然大多数后果严重的IEI会在儿童期显现，但有些也可能蛰伏几十年。在一篇未发表的工作中，Meyts和她的团队发现一名患者带有炎症性疾病相关突变，但其症状只在感染了SARS-CoV-2之后才出现。

科学家仍然在探索哪些因素影响IEI的严重程度。在一项2025年的研究中，美国哥伦比亚大学的儿科免疫学家Dusan Bogunovic和同事发现，在约4%的IEI中，致病的变异在不同细胞中表达存在差异[6]。该团队还发现证据表明，这一过程可能受到表观遗传机制调控，而这受到环境因素影响——这意味着，不仅同样的IEI在不同人中表现不同，这些突变的效应也会随着同一人的生命阶段而不同。Bogunovic团队目前正在寻找能控制这些可变等位基因表达的因素，如炎症或特定的感染。

影响免疫的遗传变异库已经投入使用。有越来越多的医生，在遇到严重感染患者时会要求进行基因检测，特别是在儿科重症监护室。“有太多的基因，而测序现在变得越来越可及和经济，这几乎已经成为患者入院时的首选检测。”美国加利福尼亚大学的儿科免疫学家Jennifer Puck说。“机会不容错过。”

基因检测可以为医生提供治疗方法的关键信息，例如，假如有个人携带某种变异导致缺乏特定免疫分子，就可以补充这种分子。免疫响应过度活跃的人，比如有自身抗体的人，可以通过抗炎药物治疗。而有特定免疫缺陷的人则可以通过骨髓移植来替换缺陷免疫细胞[7]。为了实现重症的长期预防，基因疗法等手段也正在兴起[8]。

理想情况下，医生能在感染失控前采取行动。过去十年，新生儿的突变筛查已经大为普及——如今也涵盖了与先天性免疫缺陷有关的基因。以SCID为例，新生儿筛查使临床医生能提供早期治疗，这极大改善了预后。

但在扩大基因筛查涵盖的突变范围时，需要考虑一些重要的问题。很多情况下，有IEI并不必然意味着某人有免疫缺陷——即使有，许多IEI目前也无法修正。“婴儿的筛查存在许多伦理问题还有情绪动力。” Puck说。“要是发现了基因变异，又不知道它是否会致病——家人要如何应对这一信息，这又将如何颠覆他们与新生儿的关系？”

Puck参与一个专项小组，致力于确定哪些变异应纳入BEACONS项目（美国一项大规模新生儿基因组筛查试验）。“我们真正关注的是那些如果有突变，能在新生儿第一年里干预的基因。”

遗传因素研究在多大程度上能帮助我们识别感染病高风险人群？一些专家如Casanova 和Meyts认为，大多数严重感染的病例都是缺陷所致，通常有着遗传起源，这些缺陷影响了免疫系统，来自先天或随着生命进程在细胞中后天获得。事实上，Casanova提出了“完全宿主理论”：他认为微生物只是潜在免疫缺陷的环境诱因，就像花生了引发花生过敏。他认为，在那些因感染死亡的人中，疾病根源远早于接触病原体之前就存在于体内了。

然而，其他人指出，遗传仍只能解释很少一部分病例[9]，其他因素[10]如患者的病史、环境和致病微生物的特性等也非常重要。“毫无疑问，遗传对感染的结局有着重大作用，但这不是唯一的答案。” Holland说。病原体基因组也会作出适应好感染宿主。“感染性疾病的深奥之处，在于至少存在两个平行演化的基因组。”他补充说。

一些研究者，如德国弗莱堡大学的儿科免疫学家Philipp Henneke，认为研究早期免疫发育将有助于揭示：是什么让有些人日后会对感染性疾病易感。Henneke参与了德国的“免疫细胞拓扑学围产期发展（PILOT）”项目，该项目旨在追踪婴儿在妊娠期、出生及生命头几周中的免疫系统发育。该项目包括了十多个研究项目，旨在解析从昼夜节律到早期感染等所有因素的作用。

终极目标在于，使用遗传和其他因素来预测一个人会对感染作何反应。此刻这个目标还遥不可及。

“从遗传学角度，你或许能发现一些风险，但说到底了我们无法确定。我们有的只是概率。”美国约翰斯·霍普金斯大学的微生物学家、免疫学家Arturo Casadevall说。“作为感染性疾病医生，我见过18岁身体倍棒的患者因流感去世。这个人与别人不同在哪里？我们不知道。”