溶瘤病毒“二连跪”：FDA，关山难越

发布时间：2026-04-11来源：同写意

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溶瘤病毒的先驱再一次吃了闭门羹。

4月10日，Replimune迎来了命运的一个拐点——FDA发出了CRL，第二次拒绝其核心产品RP1联合BMS的PD-1抑制剂Opdivo用于晚期黑色素瘤的上市申请。

消息传出后，这家Biotech的股价应声下跌约20%。盘中一度停牌，恢复交易后跌幅进一步扩大，当日盘中最高跌幅超过58%。

Replimune首席执行官Sushil Patel在一份声明中，正面批评了FDA。“FDA未能运用监管灵活性来满足患者的需求，这是极其令人失望的，”他说，“考虑到数据支持的强大疗效和良好的安全性特征。”

Patel还指责FDA存在“沟通不一致”，以及“碎片化、缓慢的监管程序，这明显将美国的创新置于风险之中”。

但更加迫切且要命的，是Replimune管理层不得不面的现实。RP1的研发若不依托加速批准通道，继续推进将不再具备商业价值。公司无奈启动裁员，并缩减在美国的制造业务。

一次拒绝，或许还可以理解为沟通不足。两次拒绝，则意味着一场更深层次的冲突。

关于新药审批标准、监管灵活性、以及FDA近年来越来越难以捉摸的决策逻辑，正在浮出水面。而这个故事，远比一家公司的股价涨跌要复杂得多。

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“二连跪”

2025年7月，Replimune第一次收到FDA的CRL。当时，FDA生物制品审评与研究中心主任Vinay Prasad刚刚上任不到三个月。

FDA在首次CRL中明确指出，支撑RP1上市申请的核心依据——名为IGNYTE的I/II期临床试验——并不构成“充分且良好对照的临床研究”，无法提供支持批准的实质性疗效证据。此外，患者群体的异质性使试验结果难以解读，验证性临床试验的设计也存有问题。

这一判定并非突如其来。FDA提醒Replimune，关于试验设计的问题早在2021年3月的沟通中就已明确提出，此后多次交流中意见始终保持一致，但该公司对这些反馈并未给予足够重视。

然而，Replimune方面的叙事截然不同。

Patel当表示，FDA在中期和后期审评中从未提出过拒信中所列的问题，而公司在验证性试验的设计上曾与FDA达成了共识。

第一次拒绝引发了一场研究者请愿。IGYNYT试验的22位研究者联名致信FDA，以“迫切需要”为由，请求FDA基于患者利益重新考虑这一决定。

他们在信中坦承，单臂研究确实存在固有的局限性，但“我们坚信数据的强度支持RP1/Opdivo的批准”，并请求在随机对照试验完成之前让患者能够用上这一药物。

同年10月，Replimune重新提交了上市申请。这一次，公司补充了多项新的分析和数据——包括对RP1作用机制的进一步研究、对已获批免疫疗法对照人群的额外分析，以及尚在进行中的III期IGNYTE-3试验的早期数据。

FDA受理了重新提交的申请，并设定2026年4月10日为PDUFA审决日期。消息一出，Replimune股价在盘前交易中一度暴涨127%。

可惜，现实再次给出一记耳光。

4月10日发出的第二次CRL中，FDA的措辞比第一次更加不留情面。治疗产品办公室与肿瘤卓越中心的审评团队“一致认定，提交的数据不足以得出RP1具有实质性疗效的证据”。

值得注意的是，这次的审评团队与首次审评的人员完全不同——FDA称这是为了“保持客观性和避免潜在偏见”——但即便由全新的团队审查，结论依然一致。

FDA在信中重申，公司补充的额外探索性分析“并未改变我们最初的结论”，即IGNYTE试验并非一项充分且良好对照的临床研究。而对于Replimune寄予厚望的III期IGNYTE-3试验数据，FDA指出，该研究仅完成计划入组患者人数的10%——数据体量严重不足。

此外，FDA还指出缓解持续时间数据的缺失，以及由于分析缺乏预先设定方案而导致的PFS解读困难。

联合用药的归因问题上，FDA同样质疑，由于试验设计中缺乏单独Opdivo治疗的对照组，RP1在疗效中的独立贡献无法被准确剥离，这让监管部门难以判定这款溶瘤病毒是否真的在发挥作用。

稍早前的2月，Replimune向SEC提交的文件就做出预警，如果RP1的上市申请第二次被FDA否决，公司将判定该产品不再具备继续研发的价值。如今，这一可能性正在走向现实。

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急转直下

RP1的科学故事，从一个朴素但极具野心的设想开始。这是一种基于I型单纯疱疹病毒（HSV-1）改造而成的溶瘤免疫疗法。

溶瘤病毒的理念并不复杂：利用天然或经基因工程改造的病毒，选择性地感染并裂解肿瘤细胞，同时释放肿瘤抗原，激活全身性的抗肿瘤免疫应答。这场攻击后，免疫系统还能够识别并清除远端未被病毒直接感染的转移灶——所谓“原位疫苗接种”效应。

RP1在这一技术路线上的突破，在于其搭载的双重“武器”。

一方面，它通过引入融合蛋白GALV-GP R-增强病毒的肿瘤杀伤效力；另一方面，通过表达GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）增强肿瘤细胞死亡的免疫原性，进一步激发全身性的抗肿瘤免疫反应。

这使它被寄予厚望，被认为是第一代FDA批准溶瘤病毒T-VEC（talimogene laherparepvec）的下一代继任者。

IGNYTE试验的结果一度让这种期待显得并不遥远。这项研究纳入了140例既往接受PD-1抑制剂治疗后疾病进展的晚期黑色素瘤患者，这些患者的治疗选择极为有限。

数据显示，RP1联合Opdivo的确认客观缓解率达到32.9%，完全缓解率为15.0%，中位缓解持续时间长达33.7个月。一年和两年总生存率分别为75.3%和63.3%，中位总生存期尚未达到。安全性方面，大部分不良事件为1-2级暂时性反应，没有观察到联合用药带来的额外毒性叠加。

这些数据足以让Replimune在2024年11月提交上市申请时充满信心。FDA不仅授予优先审评资格，还给予突破性疗法认定。

但从“突破性疗法”到“上市批准”之间，横亘着一道审评科学上的鸿沟。

IGNYTE试验是一个单臂设计，没有设置对照组。研究者无法直接比较接受RP1联合治疗与接受其他标准治疗方案的患者，究竟谁的生存结果更好。

在黑色素瘤领域，随着PD-1抑制剂等免疫疗法的广泛应用，历史对照的可靠性已经受到挑战——疾病自然史的演变、治疗线数的差异、患者人群的筛选标准，这些因素都在削弱单臂试验证据的说服力。

这正是FDA近些年来日益关注的审评议题。FDA认为，疗效标准不断提升的当下，单臂试验作为支持加速批准的“敲门砖”角色正在被重新评估。由于没有设计单独的Opdivo单药治疗组，联合用药中RP1究竟贡献了多少疗效增量，成了一个无法解答的问题。

Replimune试图通过补充分析来弥补这一缺陷，包括与外部历史对照数据的比较，以及从III期IGNYTE-3试验中提取的早期分析结果。

但这些努力未能说服FDA。部分原因在于，IGNYTE-3仅完成了10%的计划入组，数据成熟度远未达到可支持上市审评的水平。而Replimune提交的额外探索性分析，在FDA看来并不能改变IGNYTE本身作为单臂研究的固有局限性。

这场冲突的背后，是美国生物技术行业对FDA审评政策走向的普遍焦虑。近几年来，多家公司曾公开指责FDA背弃了此前达成的监管共识。

Atara Biotherapeutics在2026年初收到拒绝后，称这是“立场的完全逆转”。根据RTW Investments的统计，在过去12个月，FDA已拒绝或不鼓励至少八项新药申请。这一趋势加剧了投资者对监管不确定性的担忧，尤其对那些管线高度集中在少数核心产品的生物技术公司，监管风险已经成为估值的重要折扣因素。

RP1是Replimune研发管线的绝对核心，接连被拒意味着，整个公司的商业逻辑需要被重新审视。

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余波在扩散

FDA第二次拒绝RP1的消息传出之际，一个重要时间节点正在靠近——FDA疫苗及生物制品最高审评官员Vinay Prasad，将于2026年4月底正式离职。

Prasad在2025年5月上任后，迅速以强硬立场著称。他公开批评监管机构在过去几年中基于有限数据批准药物，其领导下的CBER在多起新药审批中展现出极为严格的标准。这种强硬姿态在整个生物技术行业引发一系列“意外”拒批案例，而Replimune是其中最受瞩目的一起。

值得注意的是，RP1的第一次拒绝实际上并非由Prasad主导。

据Stat报道，当时负责该决定的是FDA肿瘤卓越中心主任、老牌监管专家Richard Pazdur。Pazdur在2025年12月退休，接替他的正是Prasad。第二次审评团队已换成全新阵容，结果依然未变。

这似乎意味着，RP1被拒并非某个强势人物的个人意志，而是代表了FDA多个审评团队对同一问题的一致判断。

但Prasad的离职仍具有重要意义。他即将离开，让业界对新监管领导层的预期出现了分歧。一些分析师认为，Prasad的卸任可能会为RP1等曾被严厉对待的生物制剂打开一条新的通道。然而，截至第二次拒绝发出时，FDA尚未公布继任人选，审评风格的延续性依然悬而未决。

这一背景下，Replimune并非孤立案例。整个溶瘤病毒领域都在密切关注这一审评风向。

除Replimune外，CG Oncology的核心管线Cretostimogene计划于2026年内提交BLA，适应症为非肌层浸润性膀胱癌。Candel Therapeutics也在推进相关管线。

2026年本被视为溶瘤病毒疗法迎来关键转折的一年，而RP1的两次失败无疑给这一前景蒙上了阴影。

不过，从另一个角度看，FDA的坚持也向整个行业表明，加速批准的框架下，单臂研究的地位正在被重新定义。换言之，临床试验设计必须从一开始就将对照组的设置和数据完整性作为核心考量，而非将加速批准视为可以绕开严格科学验证的捷径。

一位从事溶瘤病毒研发的科学家对同写意表示，Replimmune最新审批结果提示，在溶瘤病毒产品设计方面必须考虑几个问题。

首先，溶瘤病毒针对广大对PD-1不敏感肿瘤进行临床试验设计；其次，既然FDA不支持联合PD-1使用，在针对后PD-1肿瘤适应症进行产品设计时，可参考增添其他功能性分子，增强溶瘤病毒自身功能；最后，FDA的回信提出，“溶瘤病毒的局部注射在临床上会有很多不可控因素”，因此，溶瘤病毒的未来还是向系统回输的方向努力。

该专家认为，新一代溶瘤病毒更加展示作为体内靶向肿瘤的分子递送功能，这一新的功能在in vivo CAR-T时代更加凸显其重要意义。

Jefferies分析师Andrew Tsai在解读这一事件时指出，FDA的立场在客观上为Iovance的Amtagvi“扫清了一个短期内的竞争者”，后者作为一过性细胞疗法，于2024年获得FDA批准用于同一适应症，拥有更强的数据和首动者优势。但对整个生物技术行业而言，这绝非一个单纯的竞争格局调整问题。

这是一场关于新药审批标准的持久战，它的影响正在扩散。大约一半的RBC资本市场投资者调查受访者，将“监管环境的不确定性”列为生物技术行业当前面临的“最大问题”。

不确定性逐渐转化为具体的商业决策：项目延后、融资收紧、早期管线估值下调。制药公司正在重新评估其产品开发策略，尤其对那些依赖加速批准路径推进的核心管线。

4月10日的第二次拒绝，或许标志着RP1这款曾备受期待的溶瘤病毒联合疗法的终点。但对于整个行业而言，FDA以此案传递出的审评信号——无论是试验设计的严谨性，还是联合用药归因分析的可解读性——将持续影响未来数年内的新药开发决策。

参考资料：

FDA rejects Replimune’s melanoma prospect for second time

Replimune Plunges After FDA Rejects Skin Cancer Drug Again

FDA again spurns Replimune melanoma drug

《大国新药》栏目介绍

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