Science：针对表面Src的抗体有望成为新的免疫治疗或ADC药物的基础

Src




是最早发现的原癌基因，




Src




在细胞中参与多种信号调控，当其异常激活时就会促进细胞转化、增殖和肿瘤发生。

原则上来说，



Src



是一种胞内蛋白，但在许多癌细胞中却观察到了细胞外表面也有Src蛋白。今日，

《科学》

杂志发表了来自加州大学旧金山分校科研团队的论文，




研究者们鉴定出一组经自噬溶酶体介导的胞吐作用，异位到癌细胞表面的胞内蛋白，其中就包括Src。





研究者指出，针对表面Src的抗体有望成为新的免疫治疗或ADC药物的基础。

说来也巧，今年刚好是


Src


基因发现的50周年，两位发现者





J. Michael Bishop





和





Harold E. Varmus竟然也很巧合的就是加州大学旧金山分校的学者，这就是学术的传承吗~

Src是一类在细胞信号转导中占关键地位的非受体型酪氨酸激酶，





Src





是首个被发现的原癌基因，可以说是现代肿瘤生物学的重要起点。

Src参与多个细胞过程，它的异常活化与多种癌症有关，因此也成为了抗癌药物关注的靶点。例如我们很熟悉的达沙替尼，就能够以高亲和力结合Src，稳定其非活化构象，从而抑制Src活性。

那么这样一种在细胞内发挥作用的蛋白，又是怎么出现在癌细胞表面的呢？

研究者对HCC1569乳腺癌细胞表面蛋白进行图谱分析，利用高分辨率技术，研究者鉴定到738种表面蛋白，其中有28种蛋白激酶，包括Src及同家族的Fyn、Yes、Lyn等。



以前也有研究发现，Src可以通过一种未知机制释放至癌细胞培养基上清，这还是首次确定Src也可以位于细胞表面。

虽然位置不对，但Src并未忘记本职工作。研究者实验发现，胞外Src可磷酸化特定膜蛋白的胞外结构域，包括ADAM17、

Erbb2

、CD44等等。以ADAM17为例，



胞外Src赋予的磷酸化修饰可激活ADAM17，增加肿瘤微环境中可溶性TGF-α水平，从而促进肿瘤增殖。

Src激酶家族具有保守的N端豆蔻酰化结构，研究者发现，正是这一结构让它们来到了细胞表面。N端豆蔻酰化区是Src能锚定在质膜的“钉子”，在自噬小体形成过程中，包含Src的质膜参与了起始膜形成，使Src被卷入自噬小体内。随后自噬小体与溶酶体融合，发生外排——这在癌细胞中是非常常见的——自噬溶酶体与细胞膜融合，仍旧锚定在质膜上的Src就这样被翻转到了细胞外侧。

研究者测试了多种不同的肿瘤来源细胞系、健康组织来源的永生化模型、健康供体来源的外周血单个核细胞、人静脉内皮细胞、原代膀胱上皮细胞，发现大多数永生化细胞系/癌细胞系中均存在胞外Src，而健康供体来源细胞即使胞内Src表达高，也没有胞外Src。

由此可以判断，



胞外Src是一种癌细胞特异性表面抗原。



研究者猜测，癌细胞中Src表达高，使其更容易被卷入自噬小体；而癌细胞的自噬与溶酶体外排都异常活跃，这使得大量Src异位到在癌细胞表面，正常细胞却几乎没有。

研究者筛选制备了可靶向胞外Src的重组抗体，在乳腺癌、纤维肉瘤、膀胱癌等不同小鼠模型中进行了测试，均观察到良好的肿瘤靶向能力。以Src抗体为基础制备的ADC、双特异性抗体等疗法在实验中表现出了不错的抗肿瘤疗效。

研究者指出，“搭车”胞吐可能是一种通用的胞内蛋白出现在癌细胞表面的机制，或许我们能够发现更多类似功能的蛋白，作为抗癌药物的新靶点。