研究者说 | Gut重磅刊发！姚宏伟教授带您读懂中国牵头的直肠癌免疫治疗国际标准

近5年，免疫检查点抑制剂（ICIs）在局部进展期直肠癌（LARC）领域的临床研究全球蓬勃开展，中国已成为该领域的核心引领地区之一。为回应关键临床试验的突破进展与循证证据积累，中华医学会外科学分会结直肠外科学组牵头，联合多学科专家制定《局部进展期直肠癌免疫检查点抑制剂应用国际指南》，相关成果以“Consensus guidance of immune checkpoint inhibitors in locally advanced rectal cancer”为题，正式发表于国际顶级消化病学期刊《Gut》，标志着由中国学者主导、基于中国高质量临床证据的首部直肠癌免疫治疗国际指南诞生，为全球临床实践提供统一规范与关键循证依据，推动直肠癌治疗从“根治性切除”向“精准免疫+器官功能保留”范式升级。

局部进展期直肠癌传统治疗以新辅助放化疗联合手术为主，存在病理完全缓解率偏低、永久造口风险高、术后肛门功能障碍等瓶颈。免疫检查点抑制剂的应用，尤其是在dMMR/MSI-H亚型患者中展现卓越疗效，为提升治疗效果与实现器官保留带来革命性突破。但全球范围内，ICIs在LARC中的适用人群、用药方案、疗效评估、安全管理等缺乏统一标准，临床实践差异显著，亟需权威共识规范诊疗行为。

本次指南制定历时18个月，严格筛选2016年1月-2025年12月期间4,200余篇文献，最终纳入50项高质量研究作为证据基础，经近200位外科、内科、放疗科专家多轮匿名投票，形成18项核心推荐，覆盖围手术期管理、器官保留策略、精准检测、安全管控全流程。

姚宏伟教授：本次指南的制定，主要基于过去5至7年间中国乃至全世界研究者针对局部进展期直肠癌新辅助放化疗、免疫治疗开展的一系列临床试验。我们对相关研究进行了较为全面的统计，结果显示，过去5至7年间，中国研究者注册的新辅助放化疗相关研究，在全球同类研究中占比约60%至70%；同时，已发表的相关研究成果中，中国研究者的贡献占比亦保持这一水平。

这表明，中国研究者已在直肠癌新辅助放化疗、免疫治疗领域占据先机。能够取得这一优势，主要源于多方面因素：其一，我国具有充足的研究样本体量；其二，研究开展效率较高；其三，我国拥有相对经济的国产药品。这些有利条件形成了最优组合，使我们能够在较短时间内完成大量前瞻性研究，包括队列研究及证据等级更高的随机对照研究，并在国际主流期刊上发表具有影响力、证据力充足的循证医学研究成果。

尽管相关研究开展时间尚短，但我们已对指南的制定进行了系统布局，基于对上述丰富的研究成果的归类整理，我们形成了2026版共识指南。当前，相关研究证据仍在持续累积，例如目前暂缺远期生存及预后的相关数据，预计3-5年后，此类数据将逐步完善并纳入下一版指南。

此外，本版指南中仍存在部分尚未明确的问题，例如长程放疗联合免疫治疗与短程放疗联合免疫治疗的疗效对比，本版指南未纳入相关数据对比分析，预计3年后相关数据将逐步明确，届时我们将对指南进行更新完善。任何指南均需结合研究证据的累积持续更新，补充前一版指南中未明确的证据，同时纳入新发表的研究成果。

免疫治疗目前已成为实体瘤研究的热点领域。结直肠癌整体属于相对“冷肿瘤”，尽管其中约5%-10%的患者为错配修复缺陷（dMMR）亚型，但绝大多数患者仍为错配修复正常（pMMR）亚型。目前，免疫治疗相关内容已在2025年版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中有所体现，但仅以一句话提及“可选择”，且推荐等级为ⅠB类。

本次制定的指南，对CSCO指南中相关内容进行了进一步细化，包括针对dMMR，pMMR亚型患者的治疗推荐，免疫检查点抑制剂相关药物不良反应的管理，以及以治疗安全性为核心的各项考量。该指南不仅对未来国内相关诊疗工作的推广具有重要意义，对国际临床实践及临床研究也具有重要的指导价值，同时，其也是结直肠肿瘤领域内首部专门针对免疫检查点抑制剂应用的共识指南。

姚宏伟教授：本指南大致分为四个版块，具体如下：第一版块为治疗前评估；第二版块聚焦错配修复缺陷/微卫星不稳定性高（dMMR/MSI-H）人群；第三版块针对错配修复正常/微卫星稳定性（pMMR/MSS）人群；第四版块为安全性管理，主要围绕药物不良反应的管理展开。

关于dMMR/MSI-H人群，目前无论是NCCN指南、ESMO指南，还是CSCO指南，均有相关内容提及。以直肠癌诊疗为例，NCCN指南推荐每三个月进行一次评估，为期六个月，而本指南对此进行了进一步细化。我们已将双免疫治疗相关研究纳入其中，包括国际及国内的相关研究成果，例如徐瑞华院士团队近期发表的Neoshot研究——该研究二期乃至三期临床试验的中期报告，已于2025年ESMO免疫肿瘤会议上发布，相关数据均已纳入本指南，属于目前该领域的最新研究数据。因此，本指南相较于中、美、欧主流指南（包括NCCN指南、ESMO指南及CSCO指南），相关内容更为细致。

本指南中，pMMR/MSS人群相关内容占比较大。目前，在全球主要国家和地区的结直肠癌指南中，仅CSCO指南包含pMMR/MSS人群的相关诊疗建议，并在2025年更新后，将放化疗联合免疫治疗列为ⅠB类推荐。而本次发表于《Gut》期刊的《局部进展期直肠癌免疫检查点抑制剂应用国际指南》，进一步细化了pMMR/MSS人群的相关诊疗数据，例如CSCO指南中未明确说明的长程放疗、短程放疗，以及联合TNT疗法等内容，本指南均有详细阐述。同时，对于此类患者出现临床完全缓解（cCR）或近临床完全缓解（near-cCR）后的临床诊疗路径，本指南也作出了明确规定。

当前，仅有中国CSCO指南包含pMMR/MSS患者新辅助联合免疫治疗的相关方案，但对于治疗结局的处理方式阐述不够明确。部分临床医师可能会惯性地将传统新辅助放化疗的结局处理方式直接应用于此类患者，但实际上，放化疗与免疫治疗或靶向治疗的联合方案具有其独特性，包括疗效评估方式的差异，以及可能带来更高的cCR率或near-cCR率等，此外，此类患者可优先考虑器官保留治疗策略。

以往临床研究多关注dMMR/MSI-H型结直肠癌，本指南中，针对pMMR/MSS患者的器官保留策略也有较多涉及。以往临床普遍认为，dMMR/MSI-H患者采用单免疫或双免疫治疗后，cCR率可达80%-90%，甚至超过90%，此类直肠癌患者自然可纳入器官保留治疗。而在本指南及所引用的研究证据中，pMMR/MSS患者经术前放化免联合治疗后的比例也显著提升，各类研究数据显示，此类患者的pCR率或cCR率平均可达30%-40%，部分研究中该比例甚至高达60%。其中达到cCR的患者可采用等待观察策略以实现器官保留；对于near-cCR的患者，我们还提出可选择局部切除，局部切除同样属于器官保留的一种方式。

本指南相关内容重点围绕如何使患者同时获得生存获益与生活质量提升展开，鉴于pMMR/MSS患者经治疗后可达到较高的pCR率和cCR率，需将这一治疗优势转化为患者的实际获益。

姚宏伟教授：疗效评估是免疫治疗联合新辅助放化疗中的关键环节，其核心特点体现在两方面：一是治疗缓解率显著提升；二是疗效判断难度明显增加。结合我院自身研究数据显示，cCR与pCR的一致率约为60%，该数据为早期研究结果，受限于当时的临床经验，存在一定局限性。随着临床实践的不断推进，我们也在持续优化评估方法，但目前cCR与pCR的一致率仍在50%-60%，这一数据充分表明，此类治疗方案的疗效评估具有较高难度。

疗效评估的首要环节为临床评估，主要包括肠镜、核磁共振（MRI）、直肠指诊及肿瘤标志物检测，而病理检查则是疗效评估的金标准。但在临床实践中，对于缓解率较高、已纳入器官保留策略的患者，无法通过病理检查明确疗效，只能依靠临床指标判断治疗结局。

临床中存在诸多相关案例：部分患者肠镜检查可见溃疡、直肠指诊触及病灶不平坦，显然未达到cCR的评估标准。肠镜与直肠指诊均为cCR评估的重要指标，而核磁共振（MRI）则是其中最关键的评估手段，需结合三者结果，才能明确患者是否达到cCR。若直肠指诊与肠镜检查均未达到判定标准，患者接受根治性手术后，病理检查结果却可能为pCR。这种情况在新辅助放化疗联合免疫治疗，或dMMR患者单纯免疫治疗中较为常见。

这一现象也对疗效评估提出了新的挑战：对于免疫联合治疗方案，是否仍可沿用传统放化疗的疗效评估模式。目前，临床广泛应用的仍是美国MSK标准（该标准已成为国际通用标准），但目前全球范围内尚未形成针对免疫联合治疗的专属疗效评估标准。在专属标准出台前，临床仍需沿用现有标准，未来是否需要专门制定针对免疫联合治疗的疗效评估标准，仍有待进一步探讨。

从我院及国内领先临床中心的临床研究反馈来看，免疫联合治疗的疗效评估标准与传统放化疗存在明显差异。例如假进展现象，即临床检查（如直肠指诊）提示病灶存在异常，但手术切除后病理检查却未发现肿瘤组织。目前，我院单中心也在引入分子标志物检测技术，应用于研究患者的疗效辅助评估，例如循环肿瘤DNA（ctDNA）技术及微小残留病灶（MRD）检测，此类技术可在现有临床评估指标的基础上，帮助临床更精准地判断患者的治疗疗效。

临床实践已明确显示，现有疗效评估方法并不完全适用于接受免疫联合治疗的患者。就假进展现象而言，结合我院经验及相关研究数据，dMMR患者的假进展发生率相对更高；而pMMR患者接受放化疗联合免疫的综合治疗，其中免疫治疗更类似于“催化剂”，主要治疗作用仍依赖于放化疗——相较于dMMR患者接受单免疫治疗（完全依赖免疫治疗发挥作用）。

基于上述差异，未来无论是dMMR患者还是pMMR患者，均应建立联合免疫治疗专属的疗效评估标准，而非继续沿用传统新辅助放化疗的评估标准。

姚宏伟教授：该问题具有重要的探讨价值，核心原因在于，作为主要从事胃肠道疾病诊疗的医师，我个人认为直肠癌是整个消化道疾病中，患者、医师及社会层面对治疗疗效与生活质量要求最高的病种。在整个消化道中，虽有多个关键病变部位与生活质量相关，例如贲门部位的肿瘤虽涉及生活质量，但对机体功能影响相对较小；十二指肠乳头部位的肿瘤因涉及胰腺、胆管，手术切除后需进行复杂的解剖重建，手术难度较高，但相较于直肠癌，其对患者生活质量的综合影响仍有差异。

直肠癌的特殊性在于，其手术难度高、盆腔空间狭小，且治疗后直接关系到患者的排便功能、排尿功能乃至性功能。因此，仅从对患者生活质量的影响程度而言，直肠癌显然比上述其他部位的肿瘤更为重要，也是患者对长期生存及长期生活质量要求最高的病种。基于此，针对直肠癌的相关研究，包括各类手术术式及治疗方案的探索，始终处于肠道肿瘤研究领域的前沿位置。

直肠癌受到广泛关注，另一个重要原因是其发病率在整个消化道肿瘤中处于较高水平。目前，全球及中国范围内，肺癌发病率位居首位，结直肠癌位居第二位，而中国结直肠癌患者中，直肠癌占比达50%。若将直肠癌单独作为一个病种统计，其发病率可跻身所有恶性肿瘤前五名。同时，直肠癌不仅发病率高，患者的需求也更为多元，患者不仅有生存需求，更有对生活质量、社会交往的需求——例如造口、排便控制不佳等情况，都会直接影响患者的社会交往与生活质量。

因此，当前我们开展的多项研究，除关注患者的生存情况外，大量研究的终点目标聚焦于生活质量，例如器官保留率、术后功能指标（包括肛门功能、排尿功能、性功能等），尽管此类指标并非研究的主要终点，但相关研究布局已较为广泛。新辅助放化疗联合免疫治疗在提升疗效的基础上，恰好能同时满足患者的生存与生活质量两大核心需求，我们中心及UNITE研究的三年随访数据均显示，接受联合免疫治疗的患者，其三年总生存期（OS）和无病生存期（DFS）均更具优势。

在患者获得良好生存获益的基础上，如何将较高的pCR率和cCR率转化为患者的器官保留获益及功能获益，已成为后续研究的重点方向，这也是全球范围内共同关注的临床问题与科学问题。无论研究者来自中国、日本、欧洲还是美国，患者的核心需求始终一致，均聚焦于生存获益与生活质量提升。

本指南发表仅一个月，我已收到来自澳大利亚、欧洲等地区的邀请，希望我们在其学术年会上介绍研究历程、研究结果及指南解读；国内相关交流与合作需求则更为迫切。这充分说明，无论是国内还是国际研究者，均高度重视患者的核心需求，致力于通过研究优化直肠癌诊疗方案，提升患者的生存质量与生活质量。

编辑 | 佼娇

视频 | 粘洞

审核 | 晓娟 鹏哥 姚宏伟

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