Science：出乎意料！癌细胞中“别吃我”的信号并不是科学家认定的那一个

巨噬细胞就像《爱丽丝梦游仙境》中的爱丽丝一样，能够识别并吞噬那些表面带有“吃我”标志的肿瘤细胞。然而，如果肿瘤细胞成功发出“别吃我”的信号，就能逃避巨噬细胞的攻击。

为了应对这种情况，研究人员开发了旨在关闭这些“别吃我”信号的药物。然而，这类疗法在急性髓系白血病（AML）和其他血液癌症患者中的疗效并未达到预期。

为了更好地了解其中的原因，来自麻省总医院布莱根医疗中心、丹娜-法伯癌症研究所和麻省理工学院-哈佛大学博德研究所的研究团队分析了在麻省总医院布莱根医疗中心接受AML治疗的患者的样本。该团队由医学博士Jooho Chung、医学博士Mounica Vallurupalli、医学博士Todd Golub和哲学博士Robert Manguso领导。

急性髓系白血病（AML）‌

‌急性髓系白血病（AML）‌是一种‌骨髓中异常原始粒细胞快速增殖‌的血液系统恶性肿瘤，多见于成人，‌起病急、进展快‌，需及时干预。其病因与‌基因突变、化学毒物、辐射、遗传因素‌相关，治疗以‌化疗、靶向治疗、造血干细胞移植‌为主，预后与‌年龄、基因分型、治疗反应‌密切相关。

CD47最早是在1989年被发现的，当时研究人员发现，有一种特殊的白细胞，叫做巨噬细胞，它们的任务就是吞噬和消化掉身体里的异物和废物，但是，巨噬细胞并不是随便就吃掉任何东西的，它们会先检查一下目标细胞的表面，看看有没有一些特殊的标志，如果有，就说明这是自己的细胞，不要吃；如果没有，就说明这是外来的细胞，可以吃。这些特殊的标志就是CD47，它可以和巨噬细胞上的一种受体，叫做SIRPα，结合起来，形成一个“别吃我”信号，让巨噬细胞放过这个细胞。

但是在最新研究中，研究团队在急性髓系白血病（AML）细胞系中开展了全基因组范围的功能缺失筛选，系统性地关闭单个基因，并记录那些影响巨噬细胞识别的基因。

令人惊讶的是，经典的CD47“别吃我”信号的影响微弱。相反，研究人员发现另一种信号——CD43——对巨噬细胞的识别具有更强的影响。他们的研究结果表明，靶向CD43的疗法可能对治疗AML患者以及更广泛的癌症患者具有潜在疗效。

更进一步

为了鉴定吞噬调节因子，该团队在与人巨噬细胞共培养的人AML细胞中进行了CRISPR敲除筛选。小组发现“不要吃我”信号CD47抑制小鼠但不抑制人巨噬细胞吞噬。

然而，O链糖基化和唾液酰化是吞噬作用的强负调节因子。在AML中，细胞表面黏液样糖蛋白CD43是这些途径的主要效应因子。CD43对吞噬的抑制作用依赖于其外胞结构域的长度，并且不依赖于巨噬细胞唾液酸受体SIGLEC1、SIGLEC7和SIGLEC9。

CD43的抑制作用从人巨噬细胞扩展到自然杀伤细胞和T细胞。因此，CD43形成糖免疫屏障，抑制先天和适应性抗白血病免疫。

据了解，巨噬细胞通过吞噬作用发挥抗肿瘤活性，但吞噬增强疗法并没有改善急性髓系白血病（AML）的预后。