劲方医药，迎来大涨

RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被破坏，从而令RAS蛋白主要以活化的GTP结合形式存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的改变。RAS家族蛋白主要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。

尽管致癌机制明确，但早期的药物研发却屡屡碰壁。RAS蛋白的表面异常平滑，缺乏像激酶那样具有足够深度和极性、适合传统小分子药物结合的“疏水口袋”。此外，细胞内GTP的浓度较高，且RAS对GTP的亲和力极强，这意味着传统试图通过竞争性结合来阻断GTP的策略在生理环境下几乎无法实现。这种双重困境，使得RAS在长达几十年的时间里被视为研发的“黑洞”。

突破口首先出现在KRAS G12C这一特定的突变亚型上。科学家发现该突变产生的半胱氨酸残基提供了一个可以进行共价结合的靶点，从而催生了第一代KRAS G12C抑制剂（如Sotorasib和Adagrasib）。这类药物通过与非活性的GDP结合状态（OFF状态）下的突变蛋白发生共价结合，将其“锁定”在失活状态。然而，G12C抑制剂只能覆盖极小部分患者群体。在被称为“癌中之王”的胰腺癌中，G12C突变占比较低，而真正占据主导地位的是G12D和G12V突变。

对于晚期胰腺癌患者而言，长久以来的二线治疗主要依赖于传统的细胞毒性静脉化疗（如含氟尿嘧啶或吉西他滨方案），患者不仅需要忍受剧烈的骨髓抑制、消化道毒性等副作用，其生存期的边际改善也极其微弱，五年生存率长期徘徊在较低水平。

在未满足临床需求下，Revolution的daraxonrasib（RMC-6236）交出数据足够亮眼。根据其披露的III期临床数据，在针对此前接受其他治疗后失败的转移性胰腺癌患者中，daraxonrasib展现出了具有极高统计学和临床双重意义的疗效：患者的中位总生存期（OS）达到了13.2个月。相较于对照组（标准含化疗方案）的6.7个月，daraxonrasib几乎将患者的中位生存期延长了一倍，使患者的死亡风险大幅降低了约60%。

这一数据的公布，标志着人类在攻克胰腺癌这一世界性医学难题上迈出了实质性的一步。RMC-6236之所以能够突破等位基因特异性抑制剂的壁垒，实现对多种RAS突变体的广泛抑制，其核心在于引入了“分子胶”这一新颖的多特异性药物作用机制，并且精准锁定了RAS蛋白的激活态。

这种“泛抑制”机制赋予了RMC-6236巨大的临床优势，它不再局限于某一种特定的氨基酸突变，而是对G12D、G12V等多种高频致癌突变均展现出强大的抑制活性，极大地拓宽了受益人群的基数。

此外，大多针对单一突变的靶向药物在使用一段时间后，肿瘤细胞会通过旁路激活或二次突变（如产生另一种RAS突变或上游扩增）来重新激活信号通路。泛RAS（ON）抑制剂由于同时封锁了多种RAS亚型，能够在一定程度上延缓此类由同源通路代偿引起的获得性耐药。

底层靶点机制一旦得到临床验证，往往会迅速激发全球生物制药产业链的连锁反应。在泛RAS赛道，劲方医药的GFH276，无疑是当前全球同类竞争中备受瞩目的产品之一。

从作用机制上看，GFH276为机制独特的口服小分子Pan RAS（ON）抑制剂，采用三复合物作用机制(CypA-GFH276-RAS)，可更高效抑制多数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型，包括常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。临床前研究显示，GFH276呈现剂量依赖式的抗肿瘤活性并促进肿瘤消退；与第一代SIIP（switch II pocket）结合型KRAS抑制剂相比，GFH276有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。

目前，劲方医药已形成RAS靶向疗法的一体化深耕矩阵，包括多靶点、多种分子类型的选择性及泛RAS抑制剂。近期，劲方医药宣布其管线中三款新药（GFH276、GFS784、GFH603）的临床前研究成果入选2026年美国癌症研究协会（AACR）壁报环节。

其中，GFH276为具有优越口服生物利用度的分子胶泛RAS抑制剂，可抑制活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型。临床前研究在多种KRAS突变模型中证实，GFH276单药口服即可对非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌及子宫内膜癌等瘤种产生显著且剂量依赖性的抗肿瘤效果；与西妥昔单抗、PD-1单抗等药物联用后会产生显著的协同增效作用，展示单药及联用疗法的广阔治疗前景。劲方医药已启动GFH276 I/II期临床研究。

GFS784是以Pan RAS抑制剂为靶向药载荷的下一代抗体偶联药物，由西妥昔单抗连接Pan RAS抑制剂载荷构成，临床前研究显示其在DXd敏感及耐药的RAS突变肿瘤模型中均展现强效活性，同时对EGFR突变和奥希替尼耐药模型亦有抑瘤活性，有望为病患带来新一代ADC治疗方案。

GFH603是类分子胶KEAP1-CUL3复合物激活剂，KEAP1为RAS突变肿瘤常见共突变基因，KEAP1蛋白功能异常会导致其下游NRF2异常激活，介导肿瘤细胞耐药。GFH603有望通过恢复KEAP1 CUL3 E3泛素连接酶复合物活性，促进NRF2降解。GFH603单药及与泛RAS抑制剂联用在多种临床前模型中均展现出强效抑瘤效应，为NRF2驱动型肿瘤提供全新靶向治疗策略。

肿瘤生物学的高度复杂性和异质性决定了，在实体瘤领域，单一疗法极难成为终结疾病的终局方案。

肿瘤细胞在受到RAS通路抑制时，常通过上调上游受体酪氨酸激酶（如EGFR）活性来绕过封锁。泛RAS抑制剂与EGFR单抗的联用，在信号传导通路上形成了“双重阻断”，有望深化肿瘤退缩程度并延长耐药发生时间。

RAS突变不仅驱动细胞增殖，还会诱导免疫抑制因子的分泌。根据现有研究表明，泛RAS抑制剂在部分肿瘤模型中表现出改变细胞因子分泌谱、重塑肿瘤免疫微环境并促进“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化的潜力。临床前数据显示，联合PD-1抗体能够增强抗肿瘤效力，并可能诱导持久的免疫记忆。

这种从单一疗法走向微环境全局调控的联合策略，正逐步成为泛RAS赛道未来新方向。

Revolution在晚期胰腺癌III期临床试验中的数据读出，实质性地验证了泛RAS（ON）分子胶机制的科学可行性，完成了从底层靶点概念到大规模确证性临床生存获益的关键闭环。这一里程碑大幅拓宽了预后极差肿瘤的靶向治疗边界，以劲方医药GFH276为代表的本土管线，正在加速奔跑。