《自然》子刊：少吃抗衰，源自抗炎！耶鲁科学家发现，热量限制可通过减少补体级联核心产物C3a，减轻衰老相关炎症，改善代谢健康

*仅供医学专业人士阅读参考

卡路里限制（CR）是目前科学界公认的延长健康寿命的最佳非药物手段，主要机制包括重编程代谢、干预免疫等。一项临床研究CALERIE-II试验结果显示，持续2年的适度CR能够在不产生显著副作用的情况下，增强人类胸腺和代谢功能，降低全身炎症指标。

今日，《自然·衰老》杂志发表了来自耶鲁医学院科研团队的论文，研究者们对CALERIE-II试验的结果进行了后续分析，确认CR带来的炎症改善与补体通路的抑制有关。

研究者发现，长期的14%的CR能够有效抑制补体系统激活，尤其是其核心产物C3a，从而减轻与年龄相关的慢性炎症。实验结果显示，内脏脂肪中的巨噬细胞是C3a的主要来源，靶向这一通路或能有效模拟CR带来的长寿益处。

CALERIE-II试验中，非肥胖、健康受试者接受了为期2年的14% CR干预，本研究对其中42名受试者的血液样本进行了蛋白质组学分析。结果可见CR显著下调了超过一半的衰老特征通路，包括NF-κB信号、多种细胞衰老和炎症指标。

其中补体系统是CR诱导下调最显著的通路，尤其是C3a水平及其激活比例（C3a/C3）显著降低，独立于BMI或体重减轻。

研究者对20月龄的衰老小鼠的多个组织和器官进行了分析，确认补体C3裂解激活产生C3a在衰老过程中具有显著的组织特异性，内脏脂肪（VAT）是C3a的主要来源。单细胞测序则进一步确认，VAT中一种衰老相关巨噬细胞（AAM）是C3a的主要细胞来源。AAM随衰老扩增，但并非衰老表型。

机制分析显示，AAM产生的C3a可通过自身受体C3AR1，激活ERK通路，诱导STAT3磷酸化，最终诱导IL-1β、IL-6等促炎细胞因子产生。这种慢性补体激活会损害脂肪组织的脂解等正常代谢功能。

研究者给衰老小鼠直接注射C3a中和抗体到VAT内，发现这能显著降低全身的炎症水平，重塑VAT的免疫微环境，增加抗炎巨噬细胞，成功模拟了CR带来的免疫代谢益处。

研究者还分析了其他已知的长寿遗传模型，在FGF21过表达小鼠中，同样观察到衰老小鼠VAT内C3a显著减少；另一种模拟CR的长寿模型，PLA2G7敲除小鼠中，也观察到VAT C3a水平降低。

以上结果已经足以证明，VAT中的补体激活是一个共通的炎性衰老特征，针对这一补体系统的抑制或许可成为改善人类健康寿命的可行方案。目前临床上已有获批的C3抑制剂，如用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）的Pegcetacoplan，相信我们很快就能看到相关临床探索。

不过研究者也提示，虽然抑制C3具有抗衰潜力，但补体级联反应对防御感染至关重要，非经典C3信号也参与细胞代谢，长期抑制还需谨慎。

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参考资料：

[1]Mishra, M., Kim, HH., Youm, YH. et al. Exoproteome of calorie-restricted humans identifies complement deactivation as an immunometabolic checkpoint reducing inflammaging. Nat Aging (2026).

本文作者丨代丝雨