Cell：STING通过COPII向高尔基体转运的机制

发布时间：2026-04-01来源：bioart

cGAS-STING信号通路在先天免疫、炎症、癌症及神经退行性疾病中发挥着重要作用。cGAS能够识别细胞内的双链DNA，并催化合成cGAMP；作为一种第二信使，cGAMP可激活STING。与cGAMP结合

之后

，STING便会发生寡聚化，并从内质网转运至高尔基体；这一转运过程是由COPII囊泡介导的。在高尔基体

上

，STING招募

TBK

1；TBK1随后对STING进行磷酸化修饰，进而招募

IRF

3并激活

I型干扰素

信号

通路。

STING内质网

输出

对于激活cGAS-STING信号通路的所有下游活动至关重要，然而，介导这一过程的分子机制目前尚不明确。

2026年3月25日，美国西南医学中心

闫楠

团队在

Cell

上发表了文章

STING signaling modulation by COPII cargo recognition

，

揭示了

STING内质网输出机制

。

COPII囊泡中负责识别货物分子的是

SEC

24

家族蛋白。哺乳动物表达四种SEC

24

同源蛋白，分别是SEC

24

A/B/C/D，它们通过货物分子上的内质网输出基序

（ER

Exit

Motif）

识别并转运货物分子。研究人员分别敲除每个

SEC24

同源蛋白，发现只有SEC

24

C敲除后显著降低STING活化。之后研究人员使用

AlphaFold3

预测STING

-

SEC

24

C的结构

，

发现

STING

³

³⁸

EEVTV

³⁴³

与SEC

24

C

⁸⁹⁵

LIL

⁸⁹⁷

相互作用

。

结合位点氨基酸突变均会减弱STING

-

SEC

24

C直接相互作用，进而抑制STING转运到高尔基体。序列比对显示，E339 和 E340 在大多数脊椎动物物种中是保守的；位于

341

和3

43

位的氨基酸保守性较低，但均为

疏水性氨基酸

，因此研究人员将STING

ER

Exit motif

记作“EE

Φ

x

Φ

”

（x代表任意氨基酸，

Φ

代表疏水性氨基酸）

。

和其他已知的SEC

24

C货物分子相比，

STING和SEC

24

C的相互作用很弱，所以需要结合cGAMP形成寡聚化，招募更多的SEC

24

C后才能成功地转运到高尔基体。

研究人员将STING内质网输出基序替换为亲和力更强的基序，设计出“s

uper-ER-Exit

”STING。这种STING突变体不需要结合cGAMP，也不需要形成寡聚化，便能自发转位到高尔基体上并激活下游通路。“Super

-

ER

-

Exit”STING在MC

38

肿瘤细胞中表达，诱导细胞凋亡并抑制肿瘤细胞增殖。在荷瘤小鼠实验中，这种STING突变体的表达显著抑制肿瘤生长并延长小鼠存活时间，显示出良好的抗肿瘤效果。

总之，

本研究阐明了STING内质网输出机制，并提出了调控 STING 信号转导的策略。该过程或可作为靶点，来干预STING过度活化引起的自身免疫疾病。

闫楠组博士后吕恒为论文第一作者，博士后怀婉婉、宋琨、张慧

（张学武组）

以及博士生邢聪、

Devon

参与了本项研究。西南医学中心张学武老师在研究中提供

了

宝贵意见。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00267-9

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