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数据库Science：血小板释放新型促炎结构PITTs
发布时间：2026-04-02来源：bioart
近年来，越来越多的证据表明，血小板不仅参与凝血，还在感染和炎症性疾病中介导免疫相关的组织损伤，这种现象被称为
血栓炎症
（
thrombo-inflammation
）
。
αIIbβ3
（又称
GPIIb/IIIa
）
是血小板表面最主要的
整合素
，长期以来被认为是止血和血栓形成的核心分子
【
1
，
2
】
。
尽管已知血小板在炎症中发挥作用，但其具体效应机制尚不明确
【
3
，
4
】
。特别是
αIIbβ3
如何在炎症条件下
介
导血小板功能改变，以及它是否直接参与免疫激活和组织损伤，仍缺乏系统研究
。
近日，德国维尔茨堡大学医院实验生物医学研究所
Bernhard Nieswandt
团队在
Science
上发表了题为
Platelet-derived integrin and tetraspanin-enriched tethers exacerbate severe inflammation
的文章。研究发现
血小板在炎症条件下通过
αIIbβ3
与
vWF
或纤维蛋白结合，形成一种富含整合素和四跨膜蛋白
CD9
的膜突起结构，称为
“
PITTs
”
。这些结构能够附着于白细胞或内皮细胞，激活免疫反应，同时使血小板失去
αIIbβ3
，导致其功能障碍，从而加剧炎症和组织损伤
。
在
COVID-19
等重症感染患者的血涂片中，研究者观察到大量异常的血小板膜突起结构，提示血小板可能发生了表面蛋白丢失。为明确这一现象的普遍性及丢失的分子身份，他们对
COVID-19
、败血症和细菌感染患者的外周血血小板进行了分析。通过对血涂片进行免疫荧光染色及流式细胞术检测，他们发现这些膜突起结构
（
PITTs
）
强烈富集
αIIbβ3
（
CD41a
）
及其相关四跨膜蛋白
CD9
，但缺乏
GPIbβ
（
CD42c
）
。同时，患者循环血小板表面的
αIIbβ3
和
CD9
水平显著降低，而
GPIX
（
CD42a
）
水平正常，
提示这是一种非激活状态下的特异性受体丢失现象
。
鉴于
αIIbβ3
能被选择性地富集到
PITTs
中，研究团队推测其在血小板膜上可能具有极高的侧向流动性。为
验证此
假设，他们使用荧光标记的抗
αIIbβ3
抗体
（
Hip8
）
孵育人血小板，并在小鼠血小板中用
MWReg30
抗体进行验证，结合
dSTORM
超分辨成像和扫描电镜分析。结果显示，抗体结合后，
αIIbβ3
迅速在膜上发生聚集和
“
成帽
（
capping
）
”
现象，而
GPIb-IX-V
等其他受体未见移动，证实
αIIbβ3
具备支持其快速重分布并形成
PITTs
的物理特性
。
为在可控条件下观察
PITTs
的形成过程并明确其触发条件，研究者建立了体外流动模型。他们利用
PRIMO
微图案技术在盖玻片上构建
von Willebrand
因子
（
vWF
）
、纤维蛋白等生理性配体的线性区域，将
Itga2b-GFP
小鼠的全血以生理剪切速率灌注其上。结果发现，这些配体可迅速诱导血小板形成富含
αIIbβ3
、但缺乏
GPIX
的
PITTs
。值得注意的是，这些
PITTs
不表达活化标志物，且其形成不受经典激活通路抑制剂的影响，表明它是一种独立于经典血小板激活的机械性结构
。
虽然体外实验证实
PITTs
可携带
αIIbβ3
脱落，但此过程在体内是否真实发生，以及脱落后血小板的命运如何，尚不清楚。为此，研究者利用抗体
介
导的
血小板清除模型
进行体内模拟。通过肝脏活体成像发现，在肝脏窦状隙，抗体结合的血小板迅速极化，将
αIIbβ3
富集到
PITTs
中并沉积于内皮，而
GPIX⁺
的血小板体部则脱落
并重回
循环。回收的循环血小板表面
αIIbβ3
几乎完全丢失，
CD9
减少约
50%
，但其他受体
（如
GPIb-IX-V
）
水平正常。这些
αIIbβ3
缺失的血小板虽仍能变形和脱颗粒，但丧失了聚集和形成血栓的能力。
在明确了
PITTs
可在肝脏沉积于内皮后，研究者进一步探究其在肺部等炎症部位是否也存在，以及是否与免疫细胞相互作用。通过建立
LPS
诱导的肺炎、金黄色葡萄球菌感染和
SARS-CoV-2
感染小鼠模型，他们发现炎症刺激后肺组织中可观察到大量
PITTs
沉积于血管内皮和中性粒细胞表面。在
vWF
缺失或使用
αIIbβ3
阻断抗体的小鼠中，
PITTs
形成显著减少，中性粒细胞浸润减轻，
提示
PITTs
可能直接
参与促炎过程
。
鉴于以上机制研究提示
PITTs
具有促炎作用
，研究者最后探究了
PITT
形成水平
（以血小板
CD41a
丢失为指标）
的临床意义。通过分析败血症患者外周血，他们发现约
6%
的中性粒细胞表面可检测到
PITT⁺
（
CD41a⁺/CD42c⁻
）
。这些
PITT⁺
中性粒细胞呈现活化表型
（
CD11b
、
CD66b
、
CD184
上调，
CD62L
下调）
。体外实验证实，
PITT
与中性粒细胞接触可直接诱发短暂的
Ca²⁺
升高。临床相关性分析显示，血小板
CD41a
低表达
（最低四分位）
的患者，其
28
天死亡率
（
OR=6.9
）
和
ARDS
发生率
（
OR=7.7
）
显著升高，表明
PITT
形成是不良预后的独立风险因素
。
综上，该文章
揭示了
αIIbβ3
在炎症中的新功能，发现
PITTs
是血小板在感染和炎症中释放的
新型促炎结构
，既放大免疫反应，又导致
血小板功能障碍
，解释了危重病患者中
“
血栓炎症
”
与
“
出血倾向
”
并存的矛盾现象。靶向
PITT
形成可能为调控血栓炎症提供新策略
。
原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adu2825
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