进展 | 微生物所团队合作揭示结核肉芽肿中胆固醇累积损伤固有–适应性免疫信号轴的新机制

近日，中国科学院微生物研究所刘翠华团队联合汪静、王硕团队及北京胸科医院逄宇团队，在Nature Microbiology合作发表论文，题为“Lipid accumulation in tuberculosis granulomas inhibits macrophage–CD4⁺ T cell interactions and infection control”，绘制了结核肉芽肿关键免疫细胞群的时空动态转录图谱，并揭示了胆固醇累积导致肺部固有–适应性免疫互作界面受损的全新机制（图1）。

以结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）感染引发的结核病（tuberculosis，TB）为代表的慢性肺部感染，是困扰全球的重大医学难题。这类感染之所以难以根治，核心原因就在于肺部区域免疫防御功能受损，从而有利于病原菌在体内长期存留。

当Mtb侵入人体肺部后，免疫细胞会自发地聚集在一起，形成一种名为“肉芽肿”的特殊结构。这种结构在外观和组成上与肿瘤微环境有相似之处，在很大程度上决定了感染最终是被免疫系统控制，亦或慢性迁延并发展为活动性TB。然而，长期以来，人们对肉芽肿内部免疫系统究竟有什么特点，以及它为何会出现免疫紊乱，一直缺乏清晰的认识。

针对这一关键问题，研究团队利用空间转录组等前沿技术，系统描绘了TB肉芽肿中关键的固有免疫细胞（巨噬细胞）和适应性免疫细胞（T 细胞）的空间位置、转录特征和互作网络。他们发现，这些免疫细胞的功能状态非常多样，受到多重因素的共同影响：包括组织病理类型（坏死性或非坏死性肉芽肿）、细胞空间定位（肉芽肿核心区或外周区）、特殊结构毗邻（多核巨细胞或三级淋巴结构）、病原持留状态（有或无Mtb感染）及动态感染阶段等。

通过与肺部肿瘤微环境对比，研究团队还找到了TB肉芽肿独特的免疫受损特征，即MHC-II–CD4–TCR免疫信号轴失灵，而这一异常与肉芽肿内脂质过度累积密切相关。

进一步的机制研究表明，Mtb可通过分枝菌酸诱导巨噬细胞的溶酶体中出现胆固醇大量累积，让负责呈递抗原的MHC-II分子被“困”在溶酶体内无法工作，抗原呈递过程受阻。这直接导致响应MHC-II抗原提呈的CD4⁺ T细胞应答不足，最终让肺部的抗感染保护性免疫失效。小鼠实验证实，感染过程中通过药物恢复肺部胆固醇的正常平衡，能显著增强机体抵抗Mtb的能力。

综上所述，这项研究揭示了溶酶体胆固醇过量累积会破坏固有免疫与适应性免疫之间的协同信号轴这一关键机制，并提出了靶向调控胆固醇代谢治疗慢性感染的全新策略，为TB的治疗和疫苗优化提供了重要的新思路。

微生物所项目研究员柴琪瑶、博士研究生陆喆、赵敏副研究员和客座研究生余珊珊为论文共同第一作者，微生物所刘翠华研究员、汪静研究员、王硕研究员及北京胸科医院逄宇研究员为论文的共同通讯作者。研究得到新发突发与重大传染病防控国家科技重大专项等资助。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41564-026-02317-3