Science：原来起决定作用的是氧气！细胞感知氧气的方式决定了再生能否启动

瑞士洛桑联邦理工学院 (EPFL) 的研究人员发现，氧气感知可以解释为什么两栖动物能够再生肢体而哺乳动物不能。

有些动物可以再生失去的身体部位。蝾螈和蛙蝌蚪在截肢后可以重建整个肢体。哺乳动物则不能。几十年来，生物学家一直试图弄清其中的原因。

肢体再生始于伤口愈合。截肢后，伤口部位的细胞必须迅速封闭伤口并转化为再生细胞类型。在两栖动物中，这一过程进行得很顺利。但在哺乳动物中，这一过程早期就会停滞。伤口闭合缓慢，瘢痕形成占据主导地位，阻碍了再生。

一个关键区别在于环境。两栖动物幼体在水中发育，水中的氧气含量低于空气。此外，许多具有再生能力的物种生活在水生环境中。而哺乳动物的组织在受伤后通常会暴露在较高的氧气浓度下。

目前尚不清楚这种差异是否在再生过程中发挥了直接作用，还是仅仅是生活方式造成的后果。

由瑞士洛桑联邦理工学院的Can Aztek领导的研究团队发现，氧气在肢体再生中起着至关重要的作用。通过比较蛙蝌蚪和小鼠胚胎的截肢肢体，研究人员发现，细胞感知氧气的方式决定了再生能否启动。

该研究发表在《科学》杂志上。

潜在的再生能力

“长期以来，再生研究主要集中在两栖动物身上，而哺乳动物的再生能力却很少以类似的方式进行并排实验研究，”Aztek说。“尽管许多研究表明，两栖动物和哺乳动物等具有再生能力的物种拥有相似的基因，这表明哺乳动物可能保留着潜在的再生能力，但哺乳动物组织是否真的能够激活肢体再生程序，以及是什么阻止了它们这样做，仍然不清楚。”

研究人员从青蛙蝌蚪和鼠胚胎上切除发育中的肢体，并在体外受控氧气条件下进行培养。氧气水平被降低至与水生环境相匹配，或升高至接近空气中的水平。

他们通过测量伤口愈合、细胞运动、基因活性、代谢和表观遗传状态（包括DNA包装的变化）来追踪细胞的反应。这项研究的重点是HIF1A，一种作为细胞氧传感器的蛋白质。当氧气含量低时，HIF1A变得稳定，并激活一系列程序，为伤口愈合和再生做好准备。

细胞行为的改变

降低氧气水平对小鼠胚胎的肢体产生了明显的影响。在低氧条件下，小鼠细胞伤口愈合速度加快，并表现出进入再生程序的迹象。即使在氧气水平保持较高水平的情况下，稳定 HIF1A 也能产生类似的效果。

低氧环境也改变了细胞行为，皮肤细胞变得更加活跃，其力学特性也发生了改变。代谢转向糖酵解，这是一个在低氧状态下进行的过程。与此同时，DNA相关蛋白上的化学标记也发生了变化，有利于再生相关基因的激活。

蛙蝌蚪的行为则截然不同。它们的肢体在各种氧气浓度下都能高效再生，包括远高于正常空气氧气浓度的水平。分子分析表明，由于通常会关闭该通路的基因表达水平较低，它们的细胞即使在氧气浓度升高的情况下也能保持稳定的HIF1A活性。

通过比较青蛙、墨西哥钝口螈、小鼠和人类的数据集，研究团队发现了一种一致的模式。具有再生能力的两栖动物表现出较低的氧感知能力，这使得再生程序得以启动和维持。哺乳动物则表现出相反的模式。它们的细胞对氧气反应强烈，并在受伤后不久便关闭再生程序。

对一个延续数百年的问题提出新的视角

研究结果表明，哺乳动物肢体在早期阶段保留着潜在的再生能力，这取决于细胞对氧气等环境信号的反应。这意味着，调节氧气感知通路或许有一天能够改善人类的伤口愈合或再生反应。

重要的是，研究结果表明哺乳动物体内再生机制被激活，而非肢体完全再生。虽然该研究并未声称人类肢体再生指日可待，但它确实表明，曾经被认为物种间固有的差异，或许取决于细胞对环境的反应方式。

“我们对研究结果感到非常兴奋，”Aztek说。“通过直接比较能够再生和不能再生的物种，我们为这个困扰人们几个世纪的问题带来了全新的视角。我们的研究结果表明，哺乳动物组织中的再生程序可以被激活，并开始勾勒出一条清晰、可验证的途径，以促进成年哺乳动物的肢体再生。”