《细胞·代谢》：终于破案了！科学家发现，肝窦内皮细胞竟表达GLP-1受体，是司美格鲁肽护肝不依赖减重的关键丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

类胰高血糖素肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的出现改变了减重领域的格局，且在其他领域也逐渐发光发热。其中的代表药物司美格鲁肽，在减重和血糖控制之外，还表现出了护心、护肝、骨骼保护等作用。

发表在《新英格兰医学杂志》上的一项2期临床试验结果显示，司美格鲁肽能够显著改善患者的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），3期临床研究更是观察到了显著的抗纤维化效果。后续发表在《自然·医学》杂志上的机制研究发现，司美格鲁肽这一作用独立于减重效果，可直接降低肝脏的纤维化和炎症相关通路表达，显著改善相关组织学标志物。

今日，《细胞·代谢》杂志发表论文，进一步揭秘了背后机制。研究者发现，司美格鲁肽可直接作用于肝窦内皮细胞（LSEC）上的GLP-1受体，促使其释放抗炎因子，整体重塑肝内炎症环境，使其恢复至健康的代谢状态，有效抑制纤维化。

主流观点一度认为肝细胞并不携带GLP-1受体，可以说此次研究狠狠颠覆了这个认知。

司美格鲁肽的护肝作用独立于体重减轻，意味着患者即使减重很少，肝脏也能得到有效保护。未来或许考虑采用低剂量用药来保护肝脏、降低临床治疗成本。

为了寻找司美格鲁肽护肝的真相，研究者首先在Glp1rWnt1^−/−小鼠中开展了实验，这种小鼠脑内控制食欲的区域缺少GLP-1受体，也就意味着司美格鲁肽的减重作用对它们并不起效。

但有趣的是，即使体重没有减轻，司美格鲁肽仍然表现出了显著的肝脏保护作用，改善了高脂饮食诱导的肝脂肪变性、纤维化和炎症等MASH表现。

研究者结合转录组和蛋白质组，寻找肝脏中司美格鲁肽的靶细胞，发现肝窦内皮细胞（LSEC）和CD8⁺T细胞表达GLP-1受体，LSEC被鉴定为介导肝脏保护的核心细胞。

LSEC是肝脏中一种高度专业化的内皮细胞，含量仅有3%左右。研究者尝试敲除了小鼠LSEC中的GLP-1受体，诱导MASH，发现司美格鲁肽即使能够令小鼠减重20%，也不再具有肝保护作用。可见LSEC是肝保护的关键。

进一步分析发现，司美格鲁肽可通过GLP-1受体重塑LSEC表达谱，使其释放旁路信号分子，调控整体肝脏环境，如降低促炎因子表达、减少免疫细胞浸润、恢复肝损伤修复信号、抑制促纤维化程序等。

研究者分析了司美格鲁肽治疗后MASH小鼠的肝脏转录组，发现司美格鲁肽逆转了MASH诱导的转录变化，恢复了脂质代谢、β-氧化相关的蛋白质表达，抑制了凋亡和胶原合成等纤维化程序，这与之前《自然·医学》论文的发现是一致的。

本研究采用的测序技术灵敏度较高，针对低丰度转录本进行了优化，或许这就是能够发现表达水平极低且分布稀疏GLP-1受体的原因。

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参考资料：

[1]Gonzalez-Rellan, M. J., Riobello, C., et al. (2026). The weight-loss-independent hepatoprotective benefits of semaglutide are orchestrated by intrahepatic sinusoidal endothelial GLP-1 receptors. Cell Metabolism, 38, 1–20.

本文作者丨代丝雨