Nature最新封面：一种令人惊讶的癌症机制——癌细胞是如何“学会”抵抗治疗的

纽约大学朗格尼医学中心的研究人员提出了一种模型，可以解释癌细胞如何适应环境压力，这种方法可能会带来新的疗法。

这篇文章于 4月15日在线发表，作为《自然》杂志的封面故事，文章重点介绍了一种名为 AP-1 的蛋白质家族，这种蛋白质在细胞受到压力（例如接受化疗）时会迅速被激活。

尽管AP-1蛋白已被研究数十年，但作者提出它们是此前被忽视的一种分子机制的一部分，在这种机制中，细胞通过学习重塑自身回路来存活。这一过程并非依赖于细胞DNA密码的永久性改变，而是依赖于细胞开启或关闭基因的能力，并“记住”那些能够提高其生存几率的改变。

这项研究表明，癌细胞利用这种可塑性来探索基因表达模式，直到找到一种有助于其生存的组合。一旦发现一种成功的生存状态，它就可以被锁定并遗传给后代细胞，从而导致耐药性肿瘤的产生。

“几十年来，我们对耐药性的理解是，它主要是由罕见的基因突变（或DNA密码的变化）的选择引起的，这些突变恰好对特定药物有效，”该研究的作者、纽约大学朗格尼医学中心生物化学和分子药理学系教授Itai Yanai博士说。

“最近我们发现，细胞可以改变细胞状态来适应治疗，但其机制尚不清楚，”系统遗传学研究所的Yanai博士补充道。“我们提出了一种令人惊讶的机制，细胞可以通过这种机制即时适应，这或许可以解释为什么晚期癌症几乎无法治疗。”

“我们的AP-1模型就像每个癌细胞内部的一种进化算法，”论文第一作者、Yanai博士实验室的博士后研究员Gustavo S. França说。“通过部署AP-1，细胞能够产生不同的基因调控方式，然后选择最适应其环境的方式。”

混搭

Yanai博士和França博士提出的机制涉及转录因子，即能够与DNA结合并控制数百个基因活性的蛋白质。AP-1家族的独特之处在于，其成员蛋白可以以多种组合形式相互配对，形成“二聚体”，每个二聚体在特定的细胞环境中调控不同的基因集。

根据该框架，这种组合灵活性如同癌细胞的生存工具包，使它们能够探索不同的基因表达模式，以测试哪种模式最能帮助它们抵抗抗癌药物带来的压力。研究人员假设存在一个反馈回路，其中成功降低细胞压力的AP-1二聚体得以稳定，而无效的二聚体则被丢弃。

随着时间的推移，细胞会达到最佳的AP-1组合，从而改变其基因组调控方式，使其能够存活。这些表观遗传变化随后会作为一种细胞记忆，确保新获得的抗性状态能够传递给下一代细胞。

“我们的新模型可能会对我们思考如何治疗癌症产生深远的影响，与目前大多数疗法针对特定状态不同，我们可能还需要针对其适应能力。如果我们能够阻断AP-1学习机制，或许就能从根本上防止癌细胞产生耐药性。”

研究作者指出，这种细胞适应机制可能具有癌症以外的意义。有证据表明，类似的AP-1介导的过程也参与正常的生物功能，例如大脑中的记忆形成和皮肤中的伤口愈合。

展望未来，该团队计划利用 CRISPR 基因编辑和单细胞分析等先进技术，系统地绘制不同的 AP-1 组合图谱，并确定每种组合如何导致耐药性。

“我们的下一步是解析AP-1磷酸化密码，”França博士说。“通过精确了解哪些AP-1配对会导致对特定疗法的耐药性，我们可以开始将传统癌症疗法与抗适应药物结合起来，从而开发出疗效更持久的治疗方法。”