别被误导！Cochrane综述用“失败药”否定“获批药”，引发全球学界质疑

发布时间：2026-04-18来源：医学界

撰文丨凌骏

本周，一篇最新发布的系统性综述论文，让全球阿尔茨海默病（AD）研究领域“炸了锅”。

4月16日，意大利研究人员在期刊Cochrane Database of Systematic Reviews发文称，对过去十多年针对AD治疗的7种单克隆抗体药物进行荟萃分析，并得出结论：Aβ单抗在认知功能和痴呆严重程度上的改善“微乎其微”，建议未来的药物研究转向其他方向。

要知道，一旦该研究结论得到证实，就意味着目前已在全球53个国家上市的两款AD治疗药物将彻底失去临床立足点，整个β-淀粉样蛋白（Aβ）靶向治疗赛道的科学根基也将遭到动摇。

因此，文章一经发布，迅速在全球AD研究领域引发强烈反响。《科学美国人》、STAT News等国际主流学术媒体纷纷报道了围绕该综述的激烈学术争论。

多位全球顶尖神经科学家和痴呆研究专家公开指出：该综述的核心方法论存在根本性缺陷，其结论具有严重的误导性。

方法论争议焦点：

将“失败者”与“成功者”混为一谈

针对该研究的核心批评，集中于该综述的“药物类别水平合并分析”策略。

该综述将七种不同的抗Aβ单抗——包括已因临床试验失败而遭淘汰的五种药物，与目前已经过科学验证、获批上市的两款药物合并分析。在文章分析的17项试验中，有15项都来自已经失败的药物。

英国痴呆研究所（UK DRI）、伦敦大学学院（UCL）、爱丁堡大学、帝国理工学院、阿尔茨海默病研究协会（Alzheimer’s Research UK）等全球顶级科研机构的专家，对这一分析方法提出了尖锐批评。

Aβ假说的最早提出者之一、伦敦大学学院英国痴呆症研究所团队负责人John Hardy教授指出，该综述将作用机制完全不同的疗法混为一类。成功的疗法能够有效清除大脑中的Aβ，而失败的疗法则不能。这一关键区别，却在合并分析中被完全抹杀。

事实上，并非所有Aβ单抗都具备临床价值，不同靶点之间的差异与特异性，直接决定了最终疗效与安全性表现。

具体而言，Aβ在大脑中以多种形态存在——从单体、寡聚体、原纤维到最终沉积的不溶性斑块，各自的毒性机制不同。早期失败的药物，有的是靶向可溶性Aβ单体，有的则缺乏足够的靶点特异性，它们虽然名义上都在“清除Aβ”，但实际上未能有效降低脑内淀粉样蛋白的负荷，临床试验也因此以失败告终。

而新一代药物之所以成功，恰恰在于找到了更精准的靶点。以仑卡奈单抗为例，它是过去20多年来全球首个获美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准的AD新药，能优先结合被认为毒性最强的可溶性Aβ聚集体——原纤维，从源头阻断神经毒性级联反应。

而新一代药物之所以成功，恰恰在于找到了更精准的靶点。以仑卡奈单抗为例，它是过去20多年来全球首个获美国食品药品监督管理局（FDA）完全批准的AD新药，能优先结合被认为毒性最强的可溶性Aβ聚集体——原纤维，从源头阻断神经毒性级联反应，并最终将这种靶点层面的成功，转化为了可衡量的临床获益。仑卡奈单抗证明了，更精准的靶点才是AD治疗的关键。

这些，都不能与那些失败的药物混为一谈。

宾夕法尼亚大学宾夕法尼亚记忆中心主任Jason Karlawish同样直言：“这项评估的问题在于成分混杂。” 他形容：“就像是把一些腐烂的成分混入新鲜的成分中，那结果当然会得到一锅臭气熏天的炖菜。”

据了解，目前仑卡奈单抗已在全球53个国家和地区获得上市批准，涵盖美国、日本、中国、欧盟、英国、韩国等主要医药市场。多奈单抗同样也获得了美国FDA和英国MHRA的上市批准。这些监管决定均基于各国药品监管机构对完整临床试验数据的独立、严格审评。

专家们认为，将已失败的药物与唯一改变了临床实践的抗体混合在一起，把治疗进展变成了统计噪声，这种由根本性研究设计缺陷得出的结果，会对当下AD治疗的临床实践产生严重误导。

临床证据：Aβ单抗药物的真实疗效

与此次综述的“笼统否定”形成鲜明对比的是，目前两款已经上市的Aβ单抗药物，均在各自的III期关键临床试验中达到了主要终点和所有关键次要终点，展现了具有统计学意义且经监管机构认可的临床获益。

2022年11月，仑卡奈单抗的III期临床结果发布于《新英格兰医学杂志》，在1795名志愿者中，接受治疗6个月时，仑卡奈单抗组就与安慰剂组出现统计显著区别。18个月时，相较于安慰剂组，仑卡奈单抗治疗组患者的认知功能下降速度减缓27%。

此外，III期临床试验的所有关键次要终点也显示出统计学差异。在日常生活活动量表评估中，相比安慰剂组，18个月时仑卡奈单抗延缓病情恶化达33%——这意味着患者将拥有更好的独立生活能力，包括穿衣、吃饭、外出活动等，提升生活质量并减少了家庭照料负担。

就真实世界研究证据而言，仑卡奈单抗也交出了满意答卷。由复旦大学附属华山医院郁金泰教授分享的全球最大规模仑卡奈单抗真实世界研究，登顶国际神经病学权威期刊《Brain》（影响因子11.9），为AD治疗提供了新的循证依据。该研究纳入了407例AD患者，集中于轻度认知障碍或轻度痴呆阶段，并包括少量中度痴呆患者，其中首次输注平均年龄68.08岁，女性占比67.57%。结果显示，仑卡奈单抗治疗6个月后，患者脑内Aβ负荷显著下降。患者Aβ-PET标准化摄取值比（SUVR）较基线降低12.47%，部分患者的Aβ-PET成像甚至接近阴性，Aβ-Centiloid值呈现显著下降趋势，证实其在中国人群中可有效清除脑内Aβ沉积。在血浆生物标志物方面，在治疗3个月后P-Tau217、P-Tau217/Aβ42比值、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平显著下降，并在6个月随访时持续保持改善。在认知功能方面，经FDR校正后，MMSE、CDR及ADL量表评分均未出现显著变化，表明仑卡奈单抗治疗可有效维持患者认知功能与日常生活能力稳定，延缓疾病进展。在安全性方面，在321例完成影像学监测的患者中，39例（12.15%）出现ARIA，包括ARIA水肿（ARIA-E）16例（4.98%），孤立性ARIA微出血（ARIA-H）23例（7.17%），其中89.74%的ARIA为无症状，58.97%为轻微影像学表现，仅1%的患者出现症状性ARIA。

由广州医科大学附属第二医院刘军教授和广州医科大学附属第二医院廖旺副主任医师牵头，覆盖全国不同地区、不同层级的21家医疗中心的SAIL研究，全文发表于国际权威期刊 Alzheimer's & Dementia。这是目前国内临床协作网络规模最大的仑卡奈单抗真实世界证据，共纳入261例经Aβ-PET或脑脊液确认存在β淀粉样蛋白（Aβ）病理改变的AD患者，疾病阶段覆盖轻度认知障碍（MCI，41%）、轻度痴呆（41.4%）、中度痴呆患者（17.6%），近一半患者携带至少一个载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因（47.9%）。结果显示，与ADNI自然病程队列相比，接受仑卡奈单抗治疗6个月的患者，简易精神状态检查量表（MMSE）评分平均改善1.45分（p＜0.01），且MCI亚组患者的认知获益最为明显，提示早期启动治疗可能获得更大收益。在血浆标志物方面，Aβ42、Aβ40、p-tau217、p-tau181、GFAP、NfL等多项血浆生物标志物实现了全面改善；值得注意的是，安全性优于全球数据：ARIA发生率仅9.2%，且中度AD患者的ARIA发生率并未高于早期患者，表明中国人群耐受性更佳且疾病严重程度不增加ARIA风险。

后续发布于《神经病学和治疗》的模拟模型评估数据则表明，以上数据代表着在早期AD患者中，仑卡奈单抗可以延迟2.95年的疾病平均进展，并额外减少1.07年的社区护理时间。而根据既往的流行病学研究，AD患者从早期发展至中、晚期直至死亡，平均仅约5到6年。

多奈单抗在其III期临床试验中同样取得了积极结果。在tau蛋白水平低至中等的亚组人群中，它使认知功能下降延缓了35%，在总体人群中实现了22%的延缓效果。这些结果也和已发表的一项独立荟萃分析相互印证，后者显示仑卡奈单抗和多奈单抗在所有纳入分析的抗Aβ药物中，展现了最大的临床获益。

更为重要的是，2026年最新发表的仑卡奈单抗开放标签延伸研究结果，又进一步强化了Aβ单抗的长期疗效证据。

这项研究显示，接受仑卡奈单抗治疗的患者，在36个月内持续获益，且越早开始用药，获益越明显。此外，那些在疾病更早期、大脑损伤更轻的阶段就开始接受治疗的患者，不仅认知衰退速度显著放缓，部分患者甚至出现了病情趋稳的迹象。

而这也是另一个被此次综述所忽略的重要证据维度。

英国阿尔茨海默病研究协会执行研究总监Susan Kohlhaas指出，最新的证据表明，在早期研究（18个月）后，Aβ单抗继续提供着持续的健康获益，但这些数据并未反映在该综述之中。

同时，2026年3月在国际学术大会上公布的真实世界数据显示，美国绝大多数接受仑卡奈单抗治疗的患者，在初始疗程后选择继续治疗——这反映了临床实践中患者和医生对药物获益的真实感受。

专家们普遍认为，Cochrane综述作为循证医学的重要工具，其学术价值不可否认。

但当一项系统综述，将大量已知失败的药物，与少数已被证明有效并获得全球监管机构批准的药物混合分析时，其结论的科学指导意义需要被审慎看待。

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