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数据库周末文摘 | 医疗器械大动物试验操作规范与实践指南：方案设计与试验关注点
江碧鸟逾白，山青花欲燃。当前，我国正加速推进健康中国与创新型国家建设。今年3 月正式发布的《中华人民共和国国民经济和社会发展第十五个五年规划纲要》明确将“高端医疗器械”列入新产业新赛道培育发展清单，提出推动超高端计算机断层扫描、高分辨磁共振、放射治疗系统、智能手术机器人、生命支持设备等新型诊疗装备研发突破和规模化应用；同时强调，要“健全医保支持创新药和医疗器械高质量发展机制”，从支付端为产业创新注入强劲动力。为建设服务监管工作、服务产业高水平创新的智库平台，本刊将不定期开设“ 器械创新研究” 栏目，集中探讨医疗器械创新技术与监管关注。
引用本文
刘贻声,张广湘,黄炜瑜,梁锦源,卢忠,孔繁圃*.医疗器械大动物试验操作规范与实践指南：方案设计与试验关注点[J].中国食品药品监管,2026(3):14-27.
医疗器械大动物试验操作规范与实践指南：方案设计与试验关注点
Standard Operating Procedures and Practical Guidelines for Large Animal Studies in the MedicalDevices: Protocol Design and Experimental Focus Areas
刘贻声
威科检测集团有限公司
LIU Yi-sheng
Weike Inspection Group Co., Ltd.
张广湘
威科检测集团有限公司
ZHANG Guang-xiang
Weike Inspection Group Co., Ltd.
黄炜瑜
威科检测集团有限公司
HUANG Wei-yu
Weike Inspection Group Co., Ltd.
梁锦源
威科检测集团有限公司
LIANG Jin-yuan
Weike Inspection Group Co., Ltd.
卢忠
中国药品监督管理研究会医疗器械监
管研究专业委员会
LU Zhong
Special Commitee for Medical Device
Regulation, China Society for Drug Regulation
孔繁圃*
清华大学医学院
KONG Fan-pu*
Tsinghua Medicine, Tsinghua University
摘 要 / Abstract
医疗器械大动物试验是医疗器械从基础研究向临床应用转化的关键环节，其科学性设计与规范化执行直接关系到注册申报的有效性。本文在参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》等国内外监管要求的基础上，系统构建了大动物试验评价的3 大核心维度：安全性评估、有效性验证及性能表现分析。首先，简要阐述医疗器械大动物试验在监管政策、产业发展及科学评价体系中的定位价值，明确其作为临床前评价“守门人”的必要性；其次，针对试验设计这一核心环节，详细解析了研究对象评估、动物模型科学选择、样本量估算、对照设置及评价指标构建等关键控制点，并强调了原始记录的规范化管理；最后，从规范执行、数据完整性保障及全过程质量控制等方面，探讨了确保试验数据科学性与监管可接受性的实施路径。本文旨在为医疗器械研发及科研机构提供系统化的方案设计参考，助力提高医疗器械临床前评价的可靠性与转化效率。
Large animal studies for medical devices is a pivotal step in the transition from basic research to clinical application. Their scientific design and standardized execution directly influence the effectiveness of registration submissions. Based on domestic and international regulatory requirements, including the Guidelines for Registration Review of Animal Studies on Medical Devices, this paper systematically constructs three core dimensions for evaluating large animal studies: safety assessment, effectiveness validation, and performance analysis. Firstly, the paper briefly elaborates on the role of large animal studies within regulatory policies, industrial development, and scientific evaluation systems, clarifying their necessity as a "gatekeeper" in preclinical evaluation. Secondly, focusing on the core element of experimental design, it provides a detailed analysis of key control points, including study subject assessment, scientific selection of animal models, sample size estimation, control group settings, and the construction of evaluation indicators, while emphasizing standardized management of raw records. Finally, from the perspectives of GLP compliance, data integrity assurance, and whole-process quality control, the paper explores implementation pathways to ensure the scientific rigor and regulatory acceptability of experimental data. This study aims to provide a systematic reference for protocol design for medical device R&D enterprises and research institutions, thereby enhancing the reliability and translation efficiency of preclinical evaluations.
关 键 词 / Key words
医疗器械；大动物试验；方案设计；关键控制点；数据可靠性；质量体系规范
medical devices; large animal experiments; protocol design; key control points; data reliability; quality system specification
医疗器械的创新发展依赖于严谨的临床前研究支撑。随着我国医疗器械市场的快速发展及国家对创新产品的鼓励和扶持，我国医疗器械产业取得了显著进展[1]。在多种临床前评价手段中，大动物模型因其在解剖结构、生理功能、代谢特征及生物学响应等方面与人体高度相似，已成为评估高风险医疗器械安全性和有效性的核心方法[2]，尤其对于植入类医疗器械、心血管医疗器械及骨科植入物等高风险产品，大动物试验能够提供体外实验和啮齿类动物试验难以替代的关键数据，包括医疗器械与宿主组织的相互作用、长期生物相容性、力学性能匹配以及潜在风险识别等方面的科学依据[3]。
近年来，随着医疗器械监管科学的不断发展，国内外监管机构对动物试验的设计与实施提出了更高要求。例如，国家药品监督管理局发布的《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》对动物试验的方案设计、操作流程及数据规范进行了系统化规定；美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）2023 年发布了相关指南，进一步明确了医疗器械动物研究需要考虑的因素，同时强调了科学试验设计及动物福利保障的重要性[4]。这些指导原则、指南等共同构建了当前医疗器械大动物试验的技术框架，为研究者提供了明确的研究依据。
医疗器械动物试验是在明确研究目的的基础上，选择符合试验要求的动物，通过预先设计的研究方案，观察并记录动物的生理、病理及行为反应，对医疗器械在临床使用过程中的安全性、有效性及可操作性进行科学评估，同时预测可能出现的不良事件风险，是医疗器械上市前不可或缺的关键环节[5]。然而，在实际操作中，部分研究者和注册申请人仍面临方案设计不合理、关键试验环节控制不严、数据质量欠佳等问题，导致试验结果难以有效支撑注册申报，甚至需要重复试验，从而增加资源消耗和动物使用量。因此，深入掌握大动物试验方案设计的核心要素以及实施过程中的关键关注点，对于提升研究效率、保障动物福利、确保数据可靠性具有重要意义。
结合近年来国内外医疗器械监管部门发布的相关指导原则等文件，动物试验研究的规范化、科学化要求日益细化，涵盖了从方案设计、动物模型选择、试验操作到数据记录和质量控制的全流程。这充分体现了大动物试验在医疗器械注册评价中的重要性。本文围绕医疗器械大动物试验的方案设计及试验关注点展开讨论，旨在为研究机构、注册申请人等提供系统化参考，推动临床前评价科学化与规范化发展。
01
定位价值：大动物试验的必要性
1.1 监管政策的刚性要求
医疗器械大动物试验的必要性首先体现在国家政策法规的明确要求上。2021 年9 月，《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）》《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》[6] 发布，为动物试验的决策流程和方案设计提供了系统化、规范化的指导。随后，2022 年发布并实施的《医疗器械临床试验质量管理规范》第三十八条[7] 明确指出，在开展临床试验前，申办者应当完成必要的医疗器械史、实验室研究、动物试验研究以及风险分析等，以确保产品在临床应用中的安全性与科学性。
进一步而言，2025 年颁布的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》[8] 第九条明确规定：“开展生物医学新技术临床研究前，应当依法开展实验室研究、动物实验等非临床研究；经非临床研究证明该技术安全、有效的，方可开展临床研究。”这一条款将动物试验明确为临床试验的前置条件，确立了其在产品全生命周期管理中的法定地位。
值得关注的是，随着监管要求逐步规范化，不仅第三类或创新医疗器械在注册申报中需开展动物试验，部分第二类医疗器械在临床试验申请或注册审评过程中，也可能被要求补充动物试验。这主要是由于同类产品文献或已有研究数据资料获取困难或数据不够充分，进而难以全面论证产品安全性和有效性。
1.2 产业高质量发展的核心支撑
我国医疗器械产业正处于高质量发展的关键阶段。医疗器械大动物试验作为产业创新的重要环节，已成为推动研发升级、加快上市进程和提升临床应用价值的重要动力。
医疗器械大动物试验对产业发展的支撑作用主要体现在3个方面：第一，为企业提供科学合理的试验方案设计及规范化实施能力， 使医疗器械在研发阶段能够得到充分评估和优化，获取客观、准确的产品性能信息。第二，为临床医生搭建将实验室成果转化为临床前实践的平台， 通过新器械和新技术的临床前培训与手术示教， 提升医务人员操作能力与临床经验。第三， 为监管部门提供可追溯的临床前研究数据和质量保障，助力实现高效监管和风险控制，推动不同类别医疗器械评价流程的标准化。
尤其在高端医疗器械领域，进口产品仍占据我国市场主导地位。通过科学、严谨的大动物试验，可在临床前阶段验证产品的安全性和有效性，为具有临床价值的医疗器械加快上市提供依据，从而推动国产高端医疗器械实现进口替代，提升行业整体创新能力与国际竞争力。
1.3 科学评价体系的不可替代性
从科学研究的视角来看，大动物试验在医疗器械评价中具有其他手段难以替代的独特价值。首先，医疗器械大动物试验是在体系统评价的首要环节。人体是一个高度复杂的系统，各脏器功能相互关联，而这种复杂性在许多情况下仍存在知识盲区。体外试验通常依赖简化模型，难以真实再现体内环境的复杂交互作用，因而无法充分验证医疗器械在真实生理条件下的可行性、安全性和有效性。而大动物试验能够提供体系统的首轮整体性验证，是临床前科学评价不可或缺的环节。
其次，医疗器械大动物试验在临床试验中发挥“守门人”作用。创新医疗器械通常伴随新原理、新材料或新设计，这既可能带来潜在的临床获益，也可能引入超出现有认知范围的未知风险。临床前大动物研究可在人体受试前对医疗器械的可行性、安全性及初步有效性进行验证，帮助识别潜在风险，避免创新产品在尚未得到充分评估的情况下进入临床试验，从而保障受试者安全并降低研发风险。
最后，医疗器械大动物试验具备临床试验无法替代的独特优势。一方面，通过大体解剖和组织病理学检测，能够获得临床试验无法直接获取的组织学和结构性证据；另一方面，大动物试验条件可控、混杂因素少、伦理风险相对较低，更有利于探索医疗器械的理论有效性。此外，大动物试验可模拟临床中难以实现的极端条件或长期随访，为全面风险评估提供更充分的数据支撑。
1.4 动物福利伦理与3R原则的平衡
大动物试验的开展并非绝对必要，而应建立在科学需求与动物福利伦理相协调的基础上。《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）》明确指出，并非所有医疗器械都必须进行动物试验，其决策核心在于动物福利伦理和风险管理原则的综合考量[6]。
动物福利伦理的实施主要依托3R 原则，即替代（replacement）、减少（reduction） 和优化（refinement）[9]。替代原则要求，在已有充分信息能够证明产品安全性、有效性及可行性的前提下，应优先采用非动物方法，如类器官、体外模型或计算机模拟，以免开展动物试验；减少原则强调通过优化试验设计、采用先进统计方法或精细化方案，尽量降低动物使用数量；优化原则则关注实验操作的人道性，包括改进手术技术、完善麻醉和镇痛方案、提供适宜的饲养环境，从而最大限度减轻动物痛苦和应激。
风险管理原则进一步明确，只有当前期研究手段（如台架试验、体外测试或计算机模拟）无法充分验证医疗器械安全性或风险控制有效性时，才应考虑开展动物试验。这一决策机制可确保动物试验在医疗器械研发中的必要性得到科学论证，避免无谓的动物使用，实现伦理性与科学性的有效统一[10]。
02
实操要点：大动物试验设计的
关键控制点
2.1 产品背景资料的系统性梳理
医疗器械大动物试验方案设计的首要步骤，是对产品背景资料进行系统性梳理，这是保证试验科学性和可操作性的基础。背景资料应涵盖以下几个方面：产品基本信息（名称、分类、结构组成、工作原理及预期用途）、技术特征（材料构成、结构设计及关键性能参数）、研发历程（设计验证、台架试验及体外测试结果）、风险分析（已识别的风险点及控制措施）以及同类产品的研究现状与发展趋势。
在资料梳理过程中，应特别关注产品的作用机理及潜在风险特征。对于创新型产品，需要深入评估新原理、新材料或新设计可能带来的未知风险；对于改良型产品，则应明确与现有上市产品的差异，并分析这些差异对安全性和有效性的可能影响。风险分析结果可直接指导动物试验的重点设计。例如，具有高血栓风险的医疗器械，应重点设计凝血功能监测和组织病理学评价方案；可降解材料类产品，则需重点关注降解周期及降解产物的代谢路径。
此外，背景资料应充分考虑产品的临床使用场景，包括预期使用部位、接触方式、接触时间及使用环境等因素，这些信息对动物模型的选择和试验条件设置具有直接影响。例如，心血管医疗器械需模拟血流动力学环境、骨科植入物需考虑负重与应力作用、长期植入医疗器械则需安排足够的观察周期，以全面评估其体内表现及安全性。
2.2 研究目的的精准确立
研究目的在动物试验设计中具有核心导向作用，要求明确、具体且可验证，是保障试验科学性和有效性的关键。根据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》，动物试验的研究目的通常涵盖3 个层面：可行性研究、安全性研究与有效性研究。然而，针对具体产品，应聚焦关键的科学问题，避免泛化。
研究目的的确立应遵循“靶向设计”原则，即根据产品作用机理和潜在风险点制定明确的试验目标。例如，对于心脏瓣膜类医疗器械，应重点验证血流动力学性能及组织相容性；对于可降解支架类产品，应评估降解周期及相应炎症反应；对于止血类材料，应关注止血效果和生物相容性。每一项试验均需明确回答特定科学问题，确保试验设计有针对性和可操作性。
此外，研究目的的设定应与产品注册策略一致。首次申报的创新产品，应在动物试验中全面覆盖安全性、有效性和可行性验证；对于变更注册或同类产品对比研究，则可聚焦于变更内容对产品性能的影响。研究目的还应充分考虑审评重点，提前识别潜在质疑，并设计相应的验证方案，以提高试验结果对注册申报的支持度和科学性。
2.3 动物模型的科学选择
动物模型的选择是医疗器械大动物试验设计的核心环节，直接决定试验结果的外推性和科学价值。《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》指出，所选动物模型应能够满足试验目的，真实反映产品在人体中的作用或潜在疗效，是确保试验科学性和注册申报可靠性的基础。
2.3.1 常见大动物模型的选择与适用范围
在医疗器械临床前评价中，根据医疗器械的预期用途及解剖部位选择合适的动物模型至关重要。
（1）猪模型。它是心血管类医疗器械研究的首选模型，其心脏解剖结构、冠状动脉分布及血液凝血系统与人类高度相似，且体型适中、易于开展介入操作。因此在血流动力学评估、瓣膜置换、支架植入及血栓形成研究中具有显著优势[11-12]。
（2）犬模型。它常用于神经介入医疗器械及呼吸系统研究[13]，但需注意其骨骼代谢速率较快，且血管弹性及侧支循环模式与人类存在差异，在试验设计与数据外推时需充分考虑这些生理差异[14]。除此之外，犬还可用于评估新型血管导管的动物模型[15]。
（3）羊模型。羊和山羊的骨密度、骨结构及负重特性与成人骨骼较为接近，是骨科植入物、负重部位骨整合评价、心脏瓣膜钙化研究及心血管组织工程血管的常用模型[16-19]。
（4）非人灵长类动物模型。该模型包括猕猴、食蟹猴、恒河猴，其在血管系统、凝血- 免疫- 炎症响应方面与人类最为接近。它是高风险、创新性介入医疗器械（如新型抽吸导管、载药栓塞微球、血流导向装置）最终确认验证的优选模型，能够提供更具临床参考价值的安全性和生物相容性依据[20]。
2.3.2 模型选择的核心考量
在选择动物模型时，应综合考虑多个关键因素以确保试验科学性和数据可靠性。首先，解剖结构相似性是基础，包括靶器官或组织的尺寸、形态及空间位置，保证医疗器械能够顺利植入并发挥预期功能。其次，生理功能匹配度亦不可忽视，如血流动力学参数、代谢速率以及免疫和炎症反应特性，确保试验数据能够用于预测人体情况。再次，疾病模型的适用性必须明确，对于治疗性医疗器械，应确认动物模型能够模拟目标疾病状态或病理生理特征，从而保证评价结果的临床相关性。同时，动物福利及伦理可接受性也是重要考量，遵循3R原则，选择最低等级且仍能满足试验需求的物种和数量，实现科学性与伦理性的平衡。最后，研究者需注意特定试验条件对模型选择的影响。例如，在骨科或组织修复类研究中，应避免使用处于生长期的幼年动物，以防其强大的自体修复能力导致假阳性结果；在骨缺损修复研究中，应构建临界尺寸骨缺损（critical size defect, CSD）模型[21]，确保缺损在动物寿命期内无法自发愈合，从而准确评估医疗器械修复效果和性能；对于可降解植入物，还需结合动物的骨代谢速率和体内降解环境，以确保试验结果可真实外推至人体应用[22]。科学合理的动物模型选择不仅是试验成功的前提，也是保障医疗器械临床前研究数据可信度的关键，为后续注册申报和临床转化提供坚实基础[23-24]。
2.4 样本量的统计学计算
样本量的合理确定是实现科学可靠性与动物福利平衡的关键环节。样本量过少可能导致统计效能不足，难以检出真实的效应差异，而过多则违背3R 原则中的“ 减少（reduction）” 要求，增加不必要的动物使用。样本量估算应严格依据统计学原理，综合考虑效应大小、数据变异程度、显著性水平及检验效能等因素，确保试验结果具有可靠性和可重复性[25]。
2.4.1 样本量计算的关键参数
效应量（effect size） 指两组间最小的临床显著差异，应结合前期研究或预试验结果确定。标准差（standard deviation）反映数据离散程度，可通过文献资料或预试验数据获得。一类错误数据（type I error） 通常设定为0.05（双侧检验），而检验效能（power）一般建议不低于80%，以保证试验数据在统计学上具有足够敏感性。此外，对于涉及连续变量或二分类变量的试验，应根据变量类型选择合适的样本量计算公式或软件工具[26]。
2.4.2 大动物试验的样本量思考
考虑到大动物试验成本高、操作复杂，在满足统计学要求的前提下，应尽量减少动物数量。通常建议：确证性试验每组不少于6 只动物；对于涉及多时间点或重复检测的试验，应根据试验设计进行样本量调整；若预期动物可能出现失访或试验终止的情况， 可适当增加10%~20% 的冗余，但必须在试验方案中明确动物替换标准和操作流程。此外，对于关键指标或高风险医疗器械，建议结合前期探索性研究数据进行样本量敏感性分析，以优化试验设计并提高数据的科学性和可靠性。
科学合理的样本量设计不仅能保证试验结果的统计学效能，也体现了对试验动物的尊重，为医疗器械临床前研究的可靠性和注册审评提供坚实保障。
2.5 对照组的合理设置
对照组的科学设置是确保试验结果可靠性和科学性的核心环节。合理的对照能够区分医疗器械本身的效应与手术操作创伤、动物自然生理变化或疾病进程等混杂因素的影响，从而增强试验数据的可比性和说服力[27]。
2.5.1 对照类型选择
对照类型的选择应基于试验目的和动物模型特性。同体对照适用于局部反应评价，且适合不同解剖部位彼此互不干扰的试验设计，包括同体同时对照（同一动物不同部位分别植入试验品与对照品）和同体前后对照（同一动物先后接受不同处理）。异体对照则适用于全身毒性研究或动物长期存活评估，不同动物分别接受试验品和对照品处理，以确保试验数据独立且具有统计学效力[4]。
2.5.2 对照品选择
对照品的选择同样至关重要。空白对照（假手术组，仅进行手术操作但不植入医疗器械）用于评估手术创伤对动物的影响。阳性对照（已上市同类产品）用于验证试验方法的可行性和动物模型的适用性，同时提供与现有产品的直接比较数据，为注册审评提供参考依据[28]。
对于创新医疗器械，建议同时设置空白对照和阳性对照，形成完整的对照体系，以便全面评估产品的安全性和有效性。对照组的样本量应与试验组保持一致，确保组间比较的统计学效能，避免因样本不均衡导致数据解释偏差。此外，应在试验方案中明确对照组的处理方法、观察指标和终点评估标准，以保证试验设计的透明性和可重复性。
科学、合理的对照组设置不仅能够提高试验结果的可信度，也可为医疗器械的临床前研究和注册申报提供坚实的数据支撑。
2.6 试验方法的建立与评价指标设计
2.6.1 接触途径与植入方式
医疗器械与试验动物的接触途径应尽量模拟临床应用方式，通过原位介入、手术原位植入等方式，将医疗器械置于预期的临床使用部位。植入操作应由经验丰富的兽医或外科医生执行，严格遵循无菌操作规程。试验中需详细记录植入部位、深度、固定方式以及术中调整情况，确保操作可重复、数据可追溯。
2.6.2 观察周期设置
观察周期应参考临床实际接触时间，并结合研究目的灵活调整。长期接触产品的终点评估通常应在动物生理状态和组织功能稳定时进行，如组织修复完成、材料降解或吸收基本完成。对于观察期较长的试验，应设置中间观察点，可参考历史研究数据或预试验结果设置，以便监测医疗器械与组织相互作用的动态变化。
对于永久性植入医疗器械，观察期应覆盖从急性期到慢性期的全过程，通常包括术后即刻期（评估手术成功率）、短期（1~4 周，观察急性反应）、中期（3~6 个月，评价组织愈合）以及长期（6~12个月或更长，观察慢性反应）。对于可降解材料，应持续观察至材料基本降解完成，并关注降解产物对局部组织及全身的影响。
2.6.3 评价指标的系统设计
评价指标应覆盖安全性、有效性和性能3 个维度，并根据研究目的进行系统设计与分层设置。
安全性评价是医疗器械大动物试验的基础，旨在全面监测医疗器械对动物生理和组织的潜在影响。评价内容应包括：①一般生理状态观察，如体重变化、饮食与饮水情况、活动能力及精神状态等。②生命体征监测，包括体温、心率、呼吸频率和血压等。③血液学和血生化指标，如血常规、肝肾功能及凝血功能等。④大体解剖，重点观察主要脏器及植入部位外观。⑤组织病理学评价，关注局部组织反应、炎症程度及系统毒性表现。⑥医疗器械相关不良事件，如血栓形成、感染、器械移位或故障等。通过多层次、多角度的安全性指标，为产品在临床应用前提供可靠的风险评估依据[29-30]。
有效性评价应根据医疗器械的类型和功能进行个性化设计，以验证医疗器械在体内的预期作用。对植入类医疗器械， 可开展影像学评估，包括：① X 线、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 及超声等， 以观察医疗器械位置、组织整合及结构变化。②功能学测试，包括血流动力学、电生理及生物力学性能的测定，评估医疗器械功能与生理环境的匹配度。③组织学评价，如组织整合情况、新生组织质量及材料降解情况等。④根据产品作用机制选择的生物标志物检测。通过上述多维度指标的系统评价，科学验证医疗器械的有效性，为注册申报提供充分的试验数据支持。
性能指标主要关注医疗器械自身功能的维持与可靠性，包括结构完整性、机械性能变化及工作参数的稳定性。指标设计应紧密贴合医疗器械实际应用场景，反映医疗器械在长期体内环境中的性能表现。所有性能指标的检测方法应标准化，使用经过验证的技术手段，确保数据准确性和可重复性。对于主观性较强的评价，如组织病理学评分，建议采用盲法，由2 名及以上经验丰富的病理学家独立评分后取平均值或通过协商一致确定，从而最大限度减少偏倚，保障试验结果的科学性和可靠性[31-32]。
2.7 原始记录的设计与规范管理
原始记录是确保医疗器械大动物试验数据可靠性和可追溯性的核心基础， 其设计和管理应严格遵循ALCOA+ 原则，包括可归因性（attributable）、易读性（legible）、同时性（contemporaneous）、原始性（original）、准确性（accurate）、完整性（complete）、一致性（consistent）、持久性（enduring）及可用性（available）。
2.7.1 记录内容设计
原始记录应覆盖试验全过程，确保试验数据完整可追溯。主要内容包括：①试验方案及修订记录。②动物信息，包括种属、来源、体重、性别及健康状况。③饲养管理记录，如环境条件、饮食供应、日常观察情况。④手术记录，包括手术日期、操作人员、麻醉方案、手术步骤及植入医疗器械详情。⑤术后观察记录，涉及生命体征、并发症及处理措施。⑥样本采集记录，涵盖采集时间、方法、标识及保存条件。⑦各类检测记录，包括检测方法、仪器参数、实验结果及质控情况。⑧偏离记录，详细说明与方案不符的操作及原因。⑨终点评价记录，如尸检结果、病理诊断及医疗器械分析。通过系统、细致的原始记录设计，保证试验全过程的透明性和科学性。
2.7.2 记录形式与管理
原始记录可采用纸质或电子方式。电子数据采集系统应具备审计追踪功能，记录所有修改痕迹，确保数据的真实性和可追溯性。所有数据应及时、准确、完整记录，严禁事后补记、篡改或涂改。原始数据、样本及相关记录应按照相关规定保存规定期限，以备监管机构核查和后续复核。规范化的记录管理不仅是试验质量控制的关键环节，也能为医疗器械注册申报提供可靠的数据支撑。
03
审评适配：确保数据的可靠性
3.1 实施保障与数据溯源
医疗器械大动物试验的科学性与公信力建立在严谨的实施保障体系与可追溯的数据链之上。这不仅是注册申报的技术要求，更是监管科学背景下对临床前研究可靠性的核心诉求。
3.1.1 数据完整性与溯源体系的构建
数据完整性（data integrity）是评价大动物试验研究质量的基石。在试验全过程的数据管理中，应严格遵循国际通用的ALCOA+原则[33-35]。首先，原始数据记录必须确保“同时性”，即观察、测量及操作应在发生当时即刻记录，严禁凭借记忆事后补记或根据预期评价结论进行逻辑倒推。对于传统纸质记录，任何更正均须执行“单线划改”，注明修改理由并签署修改人员姓名与日期，确保原始信息清晰可辨、修改过程全程留痕。其次，随着数字化实验室的普及，电子数据采集系统必须具备完善的审计追踪（audit trail）功能，能够自动锁定数据生成、修改及访问的时间戳，防止人为篡改。数据溯源体系应覆盖从术前筛选、术中生命体征监测（如血流动力学波形、心电图）、术后随访记录到终点评价的全链条，确保每项核心评价指标（如血液学参数、影像学评分、医疗器械在体表现）均可追溯至具体的操作环境、采集时间、使用的仪器设备及其校准状态[36]。
3.1.2 试验支撑条件的合规性保障
高水平的试验设施与专业化的人员配置是获取高质量试验数据的硬性支撑。
在设施环境方面，大动物试验中心应具备符合无菌手术要求的层流手术室，并配备多参数监护仪、医用血管造影X 射线系统等高端医疗器械，以实时维持动物生理状态的稳定。设施管理应符合试验动物福利伦理与生物安全要求，通过科学的环境控制（温湿度、换气频率等）降低外部环境因素对试验结果产生的偏倚。
在人员资质方面，大动物试验的操作复杂性决定了其对团队专业背景的高度依赖。手术操作应由具备丰富临床手术经验的外科医生或兽医学专家担任，确保医疗器械植入操作的标准化与临床相关性。
值得强调的是，在终点评价环节，特别是关键的组织病理学评估中， 应遵循“ 盲法原则”，由具备中国兽医病理学家资质（Diplomate, Chinese College of Veterinary Pathologists, DCCVP）或美国兽医病理学家委员会认证（Diplomate, American College of Veterinary Pathologists, DACVP）的专家进行独立读片与评分。通过规范化、标准化的评价流程，排除主观偏倚，构建从试验设计到病理诊断的完整证据闭环，从而满足药品监管部门对高风险医疗器械注册审评的严格要求[37-38]。
3.2 试验设施与人员资质
3.2.1 设施要求
大动物试验设施应全面满足动物饲养、术前准备及术后护理的需求，确保试验过程安全、可控且符合动物福利要求。设施应具备适宜的空间布局和环境控制，包括温度、湿度、光照及通风系统的科学调控，以维持动物的生理稳定。术中、术后应配备必要的监护设备，如多参数生命体征监测仪、呼吸机、输液泵等，确保动物在操作期间和恢复阶段得到及时监护。手术环境必须符合无菌操作要求，包括层流手术室、消毒设备及无菌手术器械等，以防止感染及交叉污染。同时，应建立完善的应急处理体系，包括抢救设备、急救药品及24 小时值班制度，保障动物突发状况能得到及时处理。设施管理需严格规范，避免试验动物之间或试验环境中发生交叉污染，确保生物安全和试验数据的可靠性。
3.2.2 人员资质
参与大动物试验的所有人员应经过系统培训，并完成考核认证。手术操作必须由经验丰富的兽医或外科医生主刀，确保操作技术熟练、标准化，术前术后均能规范处理。团队其他成员需在学习曲线期内熟悉试验流程和动物护理要求，保证试验操作的一致性与安全性。针对病理学评价，应同时遵循我国及国际医疗器械相关法规要求，与具备DCCVP及DACVP 的病理学专家合作，共同制定研究方案及病理学评价标准，确保病理学评价科学、规范、可追溯。所有人员培训记录应完整保存，包括培训内容、培训时间及考核结果，以便监管部门审查和追溯。
3.3 试验过程的质量控制
大动物试验的科学性和可靠性不仅依赖于试验方案设计，还需贯穿整个试验过程的严格质量控制。试验过程的质量控制包括术前准备、术中操作及术后管理3 个关键环节，每个环节均应建立标准化操作流程并确保可追溯性。
3.3.1 术前准备的质量控制
术前准备是保证试验顺利开展的基础。应对所有试验动物进行全面的健康筛查，包括体温、体重、血液学及血生化指标评估，以排除潜在疾病或异常状态。针对需要麻醉的操作，应严格执行禁食、禁水管理，以减少术中并发症风险。同时，应规范预防性抗生素的使用，降低术后感染发生率。试验医疗器械及相关耗材必须经过严格灭菌处理和功能检查，确保符合临床使用标准。所有术前准备步骤均应详细记录，包括操作时间、操作人员及相关参数，以确保试验可追溯和数据可靠。
3.3.2 术中操作的质量控制
术中操作应严格遵循无菌原则， 并尽可能模拟临床手术流程。试验过程中应持续监测动物生命体征，如心率、血压、呼吸及体温，并对异常情况（如出血、心律失常或呼吸抑制）及时进行干预。医疗器械植入或操作过程需详细记录，包括植入部位、植入深度、固定方式及术中调整情况。对于尺寸或参数需要调整的医疗器械， 应记录具体调整方法和幅度， 并评估其对医疗器械功能及试验结果的可能影响。术中数据记录应完整、及时， 确保可用于后续分析及监管审查。
3.3.3 术后管理的质量控制
术后管理直接关系到动物健康、数据完整性及试验结果的可靠性。应制定标准化的术后护理方案，包括术部护理（定期换药、观察术部愈合情况、预防感染）、疼痛监控（行为观察、疼痛评分及镇痛方案调整）、活动管理（根据试验目的限制活动或安排康复训练）、饮食管理（从术后禁食逐步过渡到正常饮食，保证营养支持）。并发症的早期识别与干预至关重要，应建立明确的预警指标和处理流程，界定何种情况下需要采取干预或终止试验。针对心血管医疗器械研究，还应制定个体化抗凝方案，监测活化凝血时间（activated clotting time，ACT） 或活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin，APTT），确保抗凝水平维持在预定范围，平衡血栓风险与出血风险。
通过对术前、术中及术后全过程的严格质量控制，可以最大程度地保障试验的科学性、安全性和数据的可靠性，为医疗器械临床前评价提供坚实基础。
3.4 基于审评视角的试验方案优化策略
大动物试验方案的科学性最终需通过监管机构对数据的接受度以及对临床转化风险的控制能力来体现。为确保试验设计能够有效支持注册申报，研究者需关注以下2 个核心策略。
3.4.1 强化临床前证据链的逻辑一致性
高质量的注册申报资料应具备完整的证据链，使动物试验与产品设计验证、台架试验及体外评价形成闭环。在方案设计阶段，研究者应根据前期台架试验识别出的性能边界或潜在失效模式，有针对性地设置动物试验的评价指标与观察周期。例如，对于可降解支架类产品，动物体内的降解速率与组织反应应与体外加速降解试验的结果相互印证。这种逻辑的一致性不仅能增强试验结论的可信度，也有助于监管机构对产品风险进行全面、透明的评估。
3.4.2 针对高风险及创新医疗器械的前置化设计建议
对于具有新作用机理、采用创新生物材料或具有复杂临床应用场景（如多组件介入系统、药械组合产品）的医疗器械，由于缺乏同类产品的既往评价经验，其动物试验方案往往面临更高的不确定性。建议此类医疗器械的申办者应充分利用与国家药品监管部门的沟通交流渠道，在方案实施前就动物模型的代表性、对照设置的合理性以及观察指标的临床相关性达成共识。这种前置化的沟通机制能够将审评关注点提前引入试验设计环节，从而精准构建符合监管要求的技术证据[39]。
3.5 前沿趋势与持续改进
随着医疗器械监管科学的持续发展，我国大动物试验的方法体系与管理规范不断迭代完善，逐步实现与国际标准接轨的同时，更贴合国内医疗器械注册审评的核心需求。其中，循证研究方法和系统评价理念的引入，不仅契合我国《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》中对试验数据科学性、可重复性的核心要求，更能有效整合多中心、多批次大动物试验数据，梳理试验结论与潜在风险的关联，形成高质量、可追溯的科学证据，为医疗器械的设计优化、风险控制策略制定以及临床转化决策提供精准支撑，大幅提升临床前研究与临床应用的关联性。
先进成像技术的创新应用，进一步推动了我国大动物试验向精准化、高效化转型。显微（Micro）-CT、MRI 及超声造影等技术，可在不牺牲试验动物的前提下完成多时点动态随访，精准获取医疗器械植入后动物体内组织器官的结构变化、功能指标及医疗器械适配情况等动态数据，既显著提升了试验数据的丰富度和准确性，又严格遵循了我国动物试验伦理审查要求，减少试验动物使用数量、降低试验成本，实现“减量化、精细化”的试验目标，符合我国对试验效率与伦理合规的双重要求[40-43]。
除先进成像技术外，微创监测技术的应用也成为大动物试验的重要发展方向，尤其适配长期植入类医疗器械的安全性评价。植入式生理监测传感器可实时采集试验动物的心率、血压、血氧饱和度及体内医疗器械运行参数等核心指标，全程无侵入性干扰试验动物生理状态。这既符合我国动物试验伦理规范，又能获取连续、精准的动态数据，解决传统离散采样导致的数据不完整问题，为医疗器械长期安全性评价提供更可靠的科学依据，贴合国家药品监管部门对高风险医疗器械试验数据的精细化要求。
三维（three-dimensional，3D）打印技术的推广应用，为我国医疗器械大动物试验提供了全新的研究工具与技术路径，尤其适配创新型、复杂介入/ 植入类医疗器械的试验研究。通过3D打印制备患者特异性或与试验用大动物（如巴马小型猪、比格犬等）解剖结构精准匹配的医疗器械模型，可有效解决传统医疗器械尺寸、形态不匹配导致的试验失败问题，提升试验设计的针对性。同时，生物打印技术能够构建具有仿生结构的组织工程模型，为复杂组织修复类医疗器械、植入物的安全性与有效性评价提供可控、可重复的试验平台，既提高了试验设计的科学性和可操作性，也为我国创新医疗器械的临床前研究提供了更贴合临床实际的技术支撑，助力缩短研发周期。
大数据与人工智能（artificial intelligence，AI） 技术的融合，为大动物试验的精准化设计与数据分析提供了全新支撑。依托AI算法对多批次大动物试验数据（如动物生理参数、医疗器械适配情况、试验结局等）进行深度挖掘，可精准筛选最优试验模型、优化试验设计方案，减少无效试验带来的资源浪费。同时，AI 辅助的图像分析技术可自动识别试验影像中的细微结构变化，提升数据解读的准确性和效率，避免人工解读的主观性偏差，确保试验数据符合审评对客观性、可重复性的核心要求。
此外，基因编辑技术的规范应用，进一步拓展了大动物试验的研究边界，尤其适配针对遗传性疾病治疗类医疗器械的试验评价。通过基因编辑构建与人类疾病病理特征高度匹配的大动物模型（如基因编辑巴马小型猪、比格犬），可更精准模拟医疗器械在临床患者体内的作用效果，提升试验结果向临床转化的关联性。同时，该技术可实现试验动物模型的标准化构建，解决传统动物模型个体差异大、试验重复性差的问题，符合我国《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》中对试验模型标准化的要求，为创新医疗器械的临床前评价提供更精准的模型支撑。
在规范体系建设方面，我国立足国内医疗器械监管实际，不断完善大动物试验配套规范体系，形成了以YY/T 1754.1—2020《医疗器械临床前动物研究 第1 部分：通用要求》《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则》等为核心的监管要求，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心发布的相关文件明确规定，医疗器械大动物试验的设计、实施、数据采集与结果报告，必须严格遵循国内核心规范，确保试验的合规性、科学性与可追溯性。在此基础上，我国积极推进与国际标准的深度接轨，参考并借鉴国际通用的《动物研究：体内实验报告》（Animal Research: Reporting of InVivo Experiments，ARRIVE）。ARRIVE 指南已成为提高体内动物试验报告透明度、可重复性的核心标准，被全球广泛采用于生物医学期刊及跨国注册申报中。相关注册申请人应密切关注国内审评要求调整与国际标准更新，确保试验设计既满足国内注册申报的核心需求，也符合跨国注册的技术标准，从而提升我国医疗器械大动物试验研究成果的科学性、可推广性与国际认可度[44]。
总体来看，我国医疗器械大动物试验正朝着高效化、精准化、可重复化和伦理化的方向稳步发展。前沿技术的持续落地应用、国内监管规范的不断完善，以及与国际标准的逐步接轨，不仅为医疗器械安全性与有效性评价提供了更坚实的科学支撑，更推动临床前研究的创新升级，助力我国医疗器械产业高质量发展，更好地满足临床诊疗需求。
04
结 论
医疗器械大动物试验是医疗器械临床前研究中产品风险与价值评估的核心环节，其方案设计的科学性与实施的规范性直接决定了研究数据的信度及监管认可度。本文系统梳理了大动物试验的评价框架，明确了确保数据可靠性与注册有效性的关键路径。
一是构建科学严谨的方案设计体系。 研究者需在系统识别产品风险特征的基础上，精准确立研究目的。方案设计应严格把握以下关键控制点：依据解剖生理相似性科学选择动物模型并客观评估其外推局限性；基于统计学原理合理估算样本量；规范设置对照组以剔除干扰因素；系统设计安全性、有效性与性能表现评价指标；强化原始记录的规范化管理。
二是强化全过程质量控制与数据完整性保障。试验的可靠性高度依赖对术前、术中及术后各环节的精细化质控。应依托层流手术室等高标准设施与具备专业资质的人员团队（ 如DCCVP/DACVP 专家）， 严格遵循ALCOA+ 原则。通过引入审计追踪功能及独立的质量保证监督，确保试验数据具备可归因性与原始性，从而构建符合审评要求的完整证据链。
三是实施前瞻性的审评适配与技术创新策略。针对新机理、新材料及复杂应用场景的创新医疗器械，应通过前置化的监管沟通优化设计方案，确保评价指标与审评关注点精准对接。同时，积极引入先进成像、微创监测及AI 等前沿技术，推动大动物试验向精准化、伦理化方向转型。
综上所述，医疗器械研发及科研机构应通过持续优化试验方案设计与质量管理体系，获取高质量、可追溯的临床前证据，降低临床转化风险，加速安全有效的创新产品上市，助力我国医疗器械产业高质量发展。
第一作者简介
刘贻声，威科检测集团有限公司，医疗器械高级工程师。专业方向：医疗器械检测与研究
通讯作者简介
孔繁圃，硕士，清华大学医学院，研究员。专业方向：医疗器械检测与研究
【参考文献】略
编辑：向丽
审核：赵燕宜
