《自然》子刊：短暂高脂饮食，持久伤害免疫！科学家发现，哪怕是短期的高脂饮食，也会让T细胞更易铁死亡，持久损抗癌免疫丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

高脂饮食于健康有很多不利的影响。

其中一个重要的方面就是损害人体免疫系统。

虽然我已经有了上述认知，但是在看到日本团队的一项研究成果时，还是大吃了一惊。

近日，由日本京都大学Sidonia Fagarasan和Masaki Tajima联合领衔的研究团队，在著名期刊《自然·免疫学》上发表一篇重要研究论文[1]。

他们基于小鼠模型发现，即使是短期的高脂饮食，也会让T细胞发生代谢重编程，导致T细胞的细胞膜被“植入”易发生过氧化反应的多不饱和脂肪酸磷脂；这种持久的印迹让T细胞在面对肿瘤微环境的氧化应激压力时，极易发生铁死亡或功能受损，最终促进肿瘤进展。

研究人员还发现，补充黄嘌呤或者生物蝶呤类物质，可以修复这种代谢缺陷，增强T细胞的存活率，并恢复T细胞抗肿瘤能力。

这一发现说明，饮食是调节免疫适应性的关键因素，也为提升癌症免疫治疗效果提供了新的代谢干预靶点。

为了了解高脂饮食对抗肿瘤免疫的影响，京都大学的研究人员给小鼠设计了三种饮食方案：高脂饮食（HFD，60%的热量来自脂肪，持续12周），正常饮食（ND，10%热量来自脂肪，持续12周），短期高脂饮食（SD，先吃6周高脂饮食，然后吃6周正常饮食）。持续12周的上述三种饮食方案，都不会导致高血脂和高血糖。

在第12周，研究人员开始给三组小鼠接种肺癌细胞系，肿瘤接种后第28天，SD组和HFD组小鼠的肿瘤体积显著大于ND组。与ND组小鼠相比，SD组和HFD组小鼠肿瘤引流淋巴结中的CD8阳性T细胞数量显著降低，肿瘤浸润性CD8阳性T细胞也呈现类似的趋势，但脾脏中的CD8阳性T细胞数量未见此现象。此外，还可以发现，与ND组小鼠相比，SD组和HFD组小鼠肿瘤浸润性CD8阳性T细胞产生的干扰素γ、穿孔素和颗粒酶B均减少，也就是活性下降了。

以上结果说明，高脂饮食暴露可能导致CD8阳性T细胞抗肿瘤能力受损，即使是短期的高脂饮食暴露，这种不利影响也能持续存在。

那高脂饮食之后，CD8阳性T细胞中究竟发生了什么呢？

研究人员发现，SD和HFD组小鼠的CD8阳性T细胞膜中，富集了大量易发生过氧化反应的多不饱和脂肪酸磷脂，而黄嘌呤是T细胞中下降最显著的代谢物。不难看出，HFD不仅会改变CD8阳性T细胞的膜脂，还会导致代谢物发生持久的变化。不过，CD4阳性T细胞和B细胞中黄嘌呤水平并没有发生改变。

既然黄嘌呤发生了显著下降，说明黄嘌呤可能发挥着保护T细胞的作用，究竟是如何保护的呢？

研究人员从分解代谢和合成代谢两个角度展开了探索，最终发现CD8阳性T细胞将外源黄嘌呤转化为GTP，对于CD8阳性T细胞的存活至关重要。

GTP的出现引起了研究人员的注意，因为它是合成强效抗氧化剂四氢生物蝶呤（BH4）的重要中间体；前面我们已经介绍过，高脂饮食让T细胞膜中出现了易发生过氧化反应的多不饱和脂肪酸磷脂，或许黄嘌呤就是通过防止过氧化保护T细胞。

事实确实如此，黄嘌呤转化成BH4，对CD8阳性T细胞在氧化应激条件下的存活至关重要。此外，来源于SD/HFD小鼠的CD8阳性T细胞，在面对铁死亡诱导剂时死亡比例显著升高，铁死亡抑制剂可以特异性阻止上述过程。

值得注意的是，即便将被高脂饮食打上代谢印迹的T细胞，转移到正常饮食小鼠体内，它们对铁死亡的易感性依然存在，这也足以证明高脂饮食对T细胞不利影响的持久性。

那补充黄嘌呤或BH4，可以改善抗肿瘤免疫反应吗？

研究人员发现，给SD/HFD小鼠注射黄嘌呤等BH4的前体物质，可显著减缓肿瘤生长，甚至能将抗肿瘤免疫效果恢复至正常饮食小鼠的水平。从机制上来看，黄嘌呤转化生成的BH4降低了肿瘤引流淋巴结内的脂质过氧化水平，从而“解救”了受损的T细胞免疫。

总的来说，这项研究成果表明，高脂饮食通过在CD8阳性T细胞中留下多不饱和脂肪酸磷脂和黄嘌呤耗竭的代谢印记，使T细胞在肿瘤环境中更易发生铁死亡；而通过激活黄嘌呤补救途径补充BH4，可以有效修复这种代谢损伤并增强癌症免疫疗法。

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参考文献：

[1].Tajima M, Hao H, Zhang B, et al. Purine salvage pathway protects CD8+ T cells from metabolic stress. Nat Immunol. Published online April 13, 2026. doi:10.1038/s41590-026-02491-w

本文作者丨BioTalker