对话大咖 | 不被“左右半”定义！孙永琨教授谈结直肠癌精准治疗的“深水区”突围战

孙永琨教授：首先我认为，这一问题主要针对晚期不可切除结直肠癌患者。

根据目前指南推荐：对于左半结肠及直肠癌、RAS/RAF野生型患者，首选两药化疗联合EGFR单抗，包括西妥昔单抗及国内已上市的帕尼单抗；对于右半结肠癌或RAS突变患者，指南推荐两药化疗联合贝伐珠单抗；若患者身体状况良好，也可考虑三药化疗联合贝伐珠单抗。

在现有标准治疗基础上，如何进一步提升疗效？我认为关键在于深化对精准治疗的认知，加强对肿瘤生物学特征的理解。现阶段有几类重要靶点值得高度关注：一是微卫星状态，二是BRAF突变，三是特定类型KRAS基因突变。

第一类，对于微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者，免疫治疗已被证实具有更优疗效。相关研究如KEYNOTE-177研究、CheckMate-8HW研究以及最新公布的COMMIT研究等，均在探讨单药免疫、双免疫联合，或化疗+靶向+免疫等最优治疗策略。尽管在具体患者与临床实践中存在一定差异，但总体原则是首先明确精准治疗靶点，再进行个体化选择。

第二类重要靶点是BRAF V600E突变。去年公布的BREAKWATER研究显示，一线采用化疗联合BRAF抑制剂联合西妥昔单抗，可使患者总生存期超过30个月，显著优于传统标准治疗的15个月。

第三类是特定KRAS突变。目前结直肠癌领域已上市针对KRAS G12C突变（约占1%-2%）的抑制剂，采用KRAS G12C抑制剂联合化疗联合EGFR单抗，疗效同样优于传统化疗联合贝伐珠单抗。

因此我认为，对于右半结肠癌及其他预后相对较差的肿瘤类型，想要实现治疗突破，仍需从发病机制与治疗靶点层面加深认识，并推动更多靶向新药应用于临床，才能进一步改善患者预后。

现阶段我们重点关注的靶点包括：微卫星不稳定、BRAF突变、KRAS G12C。此外，HER2也是目前研究热点，该靶点在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌中已取得显著疗效，在结直肠癌后线治疗中也已有多项研究数据支持，尽管一线数据尚未公布，但仍是未来值得重点关注、有望实现突破的重要方向。

孙永琨教授：在前一问题中我们已谈到，微卫星高度不稳定或错配修复缺陷型结直肠癌对免疫治疗具有良好疗效。但在晚期结直肠癌中，约95%的患者为微卫星稳定型，在传统治疗理念与相关研究中，此类患者对免疫治疗的效果并不理想。

针对这一现状，当前研究主要聚焦于两个方向。第一，在占绝大多数的微卫星稳定型结直肠癌中，进一步筛选出可能从免疫治疗中获益的人群。例如部分患者存在POLE基因突变，可产生高水平的新生抗原；部分患者经基因检测提示肿瘤突变负荷较高，也可作为免疫治疗疗效的预测指标；此外，通过多重免疫组化检测发现，若患者CPS评分较高、CD8+ T细胞浸润程度较高，也提示其可能从免疫治疗中获益。

第二，对于仍无法找到有效靶点的大部分微卫星稳定型患者，临床中可在常规化疗联合靶向治疗的基础上，联合新型免疫治疗药物，如VEGF/PD-1双特异性抗体、PD-1/CTLA-4双特异性抗体等。在无法直接改变肿瘤生物学特征的情况下，通过更强效的免疫治疗手段，以期获得更好的治疗效果。

传统PD-1抑制剂在此类人群中是否有效，目前仍处于临床研究阶段，预计今年年底将有部分Ⅲ期临床研究结果公布，届时可进一步明确其在该人群中的治疗价值。

总体而言，想要改变微卫星稳定型结直肠癌对免疫治疗疗效不佳的现状，一方面需要对肿瘤分子特征进行更深入的认识，另一方面也有赖于更多新型免疫治疗药物进入临床应用。

孙永琨教授：目前指南推荐的晚期结直肠癌三线标准治疗药物主要有三种，分别为呋喹替尼、瑞戈非尼，以及曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗。但上述三类药物无论近期疗效还是远期生存均不够理想，客观缓解率仅约2%-3%，总体生存期约6-7个月。

如何进一步提升三线治疗疗效？当前主要有两种基于现有标准治疗的优化策略。其一为曲氟尿苷替匹嘧啶联合贝伐珠单抗，国际著名的SUNLIGHT研究已证实，联合贝伐珠单抗的疗效显著优于曲氟尿苷替匹嘧啶单药。其二是在小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）如呋喹替尼、瑞戈非尼的基础上，联合免疫检查点抑制剂，以期进一步提升疗效。

在早期探索阶段，TKI联合免疫治疗的模式尚未获得充分、可靠的研究证据。直至2025年ASCO年会上，一项国外开展的小分子TKI联合PD-1抑制剂临床研究显示，该方案可显著延长患者总生存期。但截至目前，该研究仍属孤例，尚不足以确立TKI联合免疫在晚期结直肠癌后线治疗中的标准地位，过早得出定论为时尚早。

呋喹替尼与瑞戈非尼同属小分子TKI，作用机制相近，不良反应谱也较为相似，主要包括高血压、蛋白尿、手足皮肤反应等。此类药物与曲氟尿苷替匹嘧啶作用机制不同，后者属于化疗类药物，骨髓抑制、乏力等不良反应更为突出。

临床中需根据不同药物的作用机制、药理特点及不良反应特征进行个体化管理。只要不良反应可预期、可早期发现并及时干预，整体安全性基本可控。部分患者对药物敏感性较高、不良反应较重，可通过剂量调整保障治疗安全。

总体而言，在规范的剂量管理与毒性管控下，上述三线药物的耐受性整体良好。临床中许多晚期结直肠癌患者三线治疗时体力状况仍较好，若仅采用单药治疗，疗效往往有限，而患者具备接受更强方案的耐受条件。基于此，在临床实践中可尝试更为积极的联合方案，用于晚期结直肠癌三线治疗，客观缓解率可接近30%，疗效显著提升。

近一两年，国内外多项研究显示，伊立替康联合靶向及免疫治疗的方案，在后线治疗中同样取得良好效果，近期客观缓解率可达30%-35%。

因此在晚期结直肠癌后线治疗中，可根据患者体力状态等综合情况，选择强度更高、疗效更优的联合治疗方案，其疗效有望显著优于目前标准的TKI单药或曲氟尿苷替匹嘧啶单药治疗。

孙永琨教授：正如我们在前面问题中所谈到的，近年来结直肠癌精准治疗领域有几个重要靶点备受关注：一是微卫星不稳定，二是BRAF V600E突变，三是KRAS中相对少见但已有获批药物的G12C突变。

在既往没有针对性药物的阶段，携带上述突变的患者整体预后相对较差。随着对靶点认知的不断深入以及新型药物的问世，这类患者的预后已得到显著改善。

微卫星不稳定即dMMR型结直肠癌采用免疫治疗，这一理念已得到广泛认可，在此不再赘述。关于BRAF V600E突变，早年SWOG S1406研究采用伊立替康联合BRAF抑制剂联合西妥昔单抗，BEACON CRC研究采用康奈非尼联合西妥昔单抗，均取得良好疗效；而去年公布的BREAKWATER研究，一线治疗采用mFOLFOX6 化疗+BRAF抑制剂+EGFR单抗，进一步证实了该治疗模式的显著获益。

针对KRAS G12C突变，目前国内外已有多种药物获批上市，包括索托拉西布、阿达格拉西布以及我国自主研发的格索雷塞等，均在KRAS G12C突变结直肠癌中显示出良好疗效，相关研究也正在从后线向一线推进。当前一线针对KRAS G12C突变的Ⅲ期随机对照研究，已采用化疗联合G12C抑制剂联合EGFR单抗对比单纯化疗的设计。

无论何种药物、何种靶点，随着肿瘤治疗的不断发展，我们都需要面对一个现实：肿瘤具有高度的适应性，在有效药物的治疗压力下，会发生继发突变或存在原发耐药，从而导致治疗失败。

如何应对耐药问题？一方面需要持续研发针对同一靶点的新一代药物。例如BRAF抑制剂，目前国内已有达拉非尼、维莫非尼、康奈非尼等药物上市，同时二代BRAF V600E抑制剂及泛BRAF抑制剂也在研发中，有望克服一代药物耐药。KRAS G12C抑制剂同样如此，在索托拉西布等一代药物出现耐药后，二代KRAS抑制剂凭借更强的靶点结合能力，可克服既往耐药，为患者提供新的治疗选择。

因此，想要进一步提升少见突变靶点的治疗效果，一方面需要对靶点机制有更精准的认识，另一方面也依赖于制药工业与技术的进步，研发出抑制作用更强、选择性更高的药物，从而更好地克服耐药、改善患者预后。

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