默沙东PD-1/VEGF双抗，入局

在新药研发的早期阶段，客观缓解率（ORR）与治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率是衡量一款分子成药潜力的核心指标之一。

根据此次公布的数据，MK-2010在非小细胞肺癌（NSCLC）扩展队列的初治患者中展示了积极的初步抗肿瘤活性。在20 mg/kg Q3W（每三周一次）的剂量组中，MK-2010在11名既往未接受过治疗、且PD-L1阳性的NSCLC患者中，实现了55%的未确认客观缓解率（ORR）。在更高剂量的30 mg/kg Q3W组中，ORR为44%。此外，药代动力学（PK）分析显示其平均半衰期估计为9.5至12.6天。

更值得业界关注的是其安全性数据。20 mg/kg Q3W剂量组，≥3级TRAE发生率为17%。30 mg/kg Q3W组中，3级TRAE发生率为27%。

目前在一线非小细胞肺癌治疗领域，同靶点的“先行者”康方生物依沃西单抗（AK112）在其公布的后期临床数据中，ORR通常在50%左右浮动。相比之下，MK-2010在早期小样本数据中展现出相当的有效性，同时在安全性指标上呈现出潜在的优势。

据悉，MK-2010/LM-299是一款在研的四价双特异性抗体，同时靶向程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）及血管内皮生长因子（VEGF），其采用IgG-VHH融合结构并具有Fcγ沉默功能。沉默Fcγ段可以有效避免抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）对表达PD-1的效应T细胞造成误杀，同时也减少了系统性的非靶向免疫激活，从而在阻断肿瘤血管生成的过程中，降低脱靶毒性。17%的重度不良反应率，为其在未来作为单药或联合用药时的剂量调配提供了一定空间。

作为全球肿瘤领域的“药王”，K药即将面临生物类似药的冲击。寻找下一个能支撑千亿市值的“IO基石”，是默沙东的当务之急。

此前，TIGIT、LAG-3等新型免疫检查点的临床接连受挫，迫使跨国巨头重新审视路径。PD-1/VEGF双抗凭借在多个实体瘤中对“K药单药”及“K药+化疗”的潜在替代能力，成为突围的新方向。然而，PD-(L)1/VEGF双抗竞争正在加剧。

2022年12月，康方生物以5亿美元首付款、总交易额高达50亿美元将依沃西单抗（AK112）授权给Summit Therapeutics。2023年11月，BioNTech和普米斯就PD-L1/VEGF双抗（PM8002/BNT327）签署全球独家授权合作协议，BioNTech获得除大中华区外的全球开发与商业化权益。2024年11月，默沙东以5.88亿美元首付款、最高27亿美元里程碑拿下礼新医药LM-299的全球权益。2025年5月，辉瑞以12.5亿美元首付款、最高48亿美元里程碑（总计超60亿美元）外加1亿美元股权投资，重金拿下了三生制药SSGJ-707的大中华区外权益。2026年1月，艾伯维以6.5亿美元首付款、最高49.5亿美元里程碑（总计56亿美元）拿下了荣昌生物RC148大中华区以外的独家开发与商业化权利。

肿瘤组织的血管生成往往是杂乱无章的，这导致肿瘤内部处于高度缺氧状态。缺氧环境不仅不利于药物递送，还会招募大量的骨髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），形成一道坚固的“免疫抑制屏障”，使得许多患者对单纯的PD-1治疗毫无反应（即“冷肿瘤”）。VEGF靶端介入通过血管正常化改善缺氧状态，为CD8+ T细胞浸润创造了更有利的条件。

如果通过静脉分别注射PD-1单抗和VEGF单抗，两种药物在体内的分布、代谢半衰期是不同的，很难保证它们能在同一时间、以最佳浓度同时到达同一个肿瘤病灶。而双抗分子将这两个靶点物理结合，实现了药物在肿瘤微环境中的“同源靶向”。减少了药物在体内分布的不确定性，提高了两种作用在肿瘤微环境中的协同概率，有助于更有效地实现VEGF靶端重塑微环境和PD-1靶端解除免疫刹车的双重目标。

单靶点的VEGF抑制剂在全身循环中往往会引起高血压、出血、蛋白尿等典型副作用。双抗药物通过对PD-1高表达的肿瘤环境具有更强的亲和力，起到了“锚定”作用，使得药物更多地富集在肿瘤局部，从而在一定程度上减轻了抗VEGF带来的全身性毒性。

在当前的全球肿瘤免疫治疗（IO）领域，PD-1/VEGF双特异性抗体是最受瞩目的“明星赛道”之一，有望成为接棒单靶点PD-1的下一代基石疗法。

作为首个获批上市的PD-1/VEGF双抗，依沃西单抗（AK112）是这一赛道的先驱。其中，在HARMONi-2（III期）研究中，依沃西在一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）时，头对头击败了帕博利珠单抗（K药）。数据表明，依沃西组的中位无进展生存期（mPFS）达到11.14个月，远超K药组的5.82个月（HR=0.51）。在海外，康方生物与Summit Therapeutics正在推进多项全球多中心III期注册临床试验。

普米斯生物的PM8002/BNT327凭借在多种“难治性实体瘤”中的广泛活性，吸引了跨国mRNA巨头BioNTech的重金押注。PM8002由人源化的抗PD-L1单域抗体（VHH）融合到一个含有Fc沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体上构成。在联合化疗作为晚期三阴性乳腺癌一线治疗的II期研究中，PM8002客观缓解率（ORR）达73.8%，疾病控制率（DCR）达95.2%。在EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者中，PM8002联合化疗的整体ORR为54.7%，DCR达95.3%。

目前，PM8002在国内针对一线三阴性乳腺癌的适应症已被CDE纳入突破性治疗品种，并已获批针对该适应症及小细胞肺癌（SCLC）开展注册性III期临床。

SSGJ-707是三生制药基于CLF（共同轻链-Fab）专利双抗平台开发的靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体，其设计旨在解决双抗分子错配问题，从而提升结构稳定性和体内药效持久性。目前，SSGJ-707正在稳步推进针对非小细胞肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等多个适应症的II期/III期临床试验。

55%的客观缓解率与良好的安全性表现，为MK-2010后续的联合用药探索奠定了一定的基础。

然而，从早期小样本的优异应答，到最终确立新的标准治疗方案（SoC），中间依然横亘着漫长的大规模验证之路。未来，谁能率先在大型III期临床中守住数据，谁能拿出最优的联合用药策略，有望在后PD-1时代中真正立足。

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