Cell：以uPAR为靶点的CAR-T细胞，不仅能杀伤癌细胞，还能破坏实体瘤的免疫屏障

与CAR-T细胞治疗血液癌症的风生水起相比，CAR-T细胞治疗实体瘤几乎停滞不前。

这里面主要有两个关键问题：

第一个是缺少合适的靶点，第二个是肿瘤微环境过于恶劣。

从2026年开始，CAR-T细胞治疗实体瘤的上述两大“绊脚石”开始松动。

今年2月底，哥伦比亚大学的研究人员，在

Science

杂志上发表一篇重要研究成果，打破了实体瘤没有共同抗原靶点这一传统认知[1]。

他们


首次发现实体瘤的癌细胞其实也有共同抗原——CD70。他们还开发出靶向CD70的超敏CAR-T细胞，并证实它可以清除肾癌、卵巢癌和胰腺癌，而传统CAR-T细胞则不可以


。

今天，由

纪念斯隆凯特琳癌症中心Scott Lowe和Aveline Filliol，以及哥伦比亚大学Michel Sadelain

联合领衔的研究团队，在

Cell

杂志上发表一篇革命性研究成果[2]，将实体瘤靶点选择的理念，做出了重大升级。

他们发现

尿激酶型纤溶酶原激活物受体（uPAR）在多种实体瘤中高表达。不过，uPAR的表达并不限于癌细胞，还在促进纤维化的癌症相关成纤维细胞和发挥免疫抑制作用的髓源性免疫抑制细胞中高表达

。

这意味着，uPAR不仅是癌细胞的标志物，也是实体瘤促纤维化、免疫抑制性微环境的标志物，靶向uPAR的CAR-T细胞，不仅能杀死癌细胞，还能破除实体瘤的免疫屏障和免疫抑制。正可谓“一举两得”。

uPAR之所以会成为这个研究的切入点，是因为

Lowe

团队在研究细胞衰老的过程中，发现uPAR在促纤维化细胞中被诱导表达；而在纤维化和衰老的临床前模型中，靶向uPAR的细胞疗法能够选择性地清除衰老细胞，减少纤维化，恢复器官功能[3]。

要知道，癌症相关成纤维细胞驱动的纤维化，正是肿瘤打造免疫屏障的关键。因此，如果uPAR在实体瘤中高表达，就有望催生一种治疗实体瘤的新型CAR-T细胞。

实际上，之前已经有研究发现一些癌症过表达uPAR，为了了解这是不是不同癌症的普遍特征，Lowe团队分析了14种肿瘤样本及其对应器官正常组织的uPAR编码基因表达情况，

发现uPAR编码基因在12种中表达显著升高，尤其在卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌和脑癌的部分亚型中表达水平极高

。

在进一步整合肿瘤样本的基因组和临床数据之后，Lowe团队还发现，

uPAR的表达与TP53失活突变以及RAS/MAPK通路（如KRAS、BRAF、EGFR）的激活密切相关。这些突变是导致癌症极具侵略性，且产生疗效耐受的主要驱动因素

。此外，uPAR编码基因高表达在转移性癌细胞中很常见，并且与大多数癌症类型的总体生存期、无病生存期和无进展生存期的缩短相关。

基于上述结果，研究人员认为，

uPAR其实定义了一种保守的肿瘤分子状态。

值得注意的是，除了实体瘤内的癌细胞之外，

肿瘤基质中特定亚型的癌症相关成纤维细胞和髓源性免疫抑制细胞（单核细胞和巨噬细胞等），也高表达uPAR编码基因

。而且在各种癌症中，uPAR阳性癌细胞、癌症相关成纤维细胞和髓系细胞始终共定位，表明

uPAR还标记了一种保守的促纤维化和免疫抑制微环境。

因此，靶向uPAR的CAR-T细胞，有望击破实体瘤免疫屏障，并杀死癌细胞。研究结果和预计的类似，在不同癌症小鼠模型体内，靶向uPAR的CAR-T细胞对肺癌、胰腺癌和卵巢癌细胞系来源的异种移植（CDX）模型，表现出强大的抗肿瘤活性。在其他9个CDX、患者来源的异种移植（PDX）和患者来源的类器官（PDO）模型中，uPAR靶向CAR-T细胞也表现出类似的疗效。

后续基于卵巢癌的研究显示，在卵巢癌原位模型中，

单次输注uPAR靶向CAR-T细胞即可诱导肿瘤完全缓解

；此外，

uPAR靶向CAR-T细胞还能有效杀灭腹水中的癌细胞，并根除广泛的腹膜转移病灶，使模型小鼠在150天后仍保持无瘤状态

。正如预期的那样，除了直接杀伤癌细胞，

uPAR靶向CAR-T细胞还能清除卵巢癌微环境中的促纤维化细胞和免疫抑制性髓系细胞，解除肿瘤的免疫抑制

。

考虑到顺铂等诱导衰老的化疗药物会显著上调癌细胞的uPAR表达水平，因此化疗或许能提升uPAR靶向CAR-T细胞的治疗效果。事实确实如此，研究显示，化疗联合uPAR靶向CAR-T细胞表现出了更强的抗肿瘤活性，

与单独使用二者相比，联合使用的uPAR靶向CAR-T细胞浸润更充分，肿瘤控制更佳，生存期更长，约80%的卵巢癌模式小鼠实现超过300天的长期生存

，且未增加毒性。

总的来说，纪念斯隆凯特琳癌症中心和哥伦比亚大学团队的这项研究成果表明，uPAR为克服实体瘤的抗原异质性和免疫屏障，提供了一个极具潜力的治疗靶点。更重要的是，这项研究成果对CAR-T治疗靶点的选择理念产生了深远影响，

将靶点筛选的逻辑从传统的“谱系限制”（CD19等）提升到了“跨癌种的恶性状态”和“整体生态系统打击”的新维度。